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2024년 노벨 화학상을 수상한 David Baker는 하버드 대학교에서 공부를 시작했을 때, 철학과 사회과학을 선택했다. 하지만 진화생물학 수업을 듣는 동안, 현재는 고전이 된 '세포의 분자생물학' 교과서의 초판을 접하게 된다. 이것이 그의 인생 방향을 바꾸게 된다. 그는 세포생물학을 탐구하기 시작했고, 결국 단백질 구조 예측에 매료되었다. 1993년 시애틀의 워싱턴 대학교에서 연구를 시작했을 때, 단백질이 어떻게 접히는지를 탐구하기 시작했다. 이때의 연구 경험은, 1990년대 말, 단백질 구조를 예측하는 컴퓨터 소프트웨어인 Rosetta를 개발하는 영감을 제공했다.
Baker는 1998년 Rosetta를 사용하여 CASP 대회에 처음 참가했고, 다른 참가자들과 비교했을 때 정말 좋은 성과를 거두었다. 이러한 성공은 새로운 아이디어로 이어졌다. 이 소프트웨어를 ‘역으로 사용’할 수 있다는 것이다. 아미노산 서열을 입력하고 단백질 구조를 얻는 대신, 원하는 단백질 구조를 입력하고 그에 맞는 아미노산 서열을 얻을 수 있다면, 이를 통해 완전히 새로운 단백질을 만들 수 있게 되는 새로운 길이 열리는 것이었다.
필요한 기능을 가진 맞춤형 단백질을 설계하는 분야는 1990년대 말부터 발전하기 시작했다. 많은 경우, 기존 단백질을 수정하여 유해 물질을 분해하거나 화학 도구로 기능하도록 만들었다. 하지만 자연에서 얻을 수 있는 단백질의 범위는 제한적이었다. 완전히 새로운 기능을 가진 단백질을 얻기 위해, Baker의 연구팀은 기본부터 만들고자 했다. Baker는 "비행기를 만들고 싶다면 새를 수정하는 것부터 시작하지 않는다. 대신 공기역학의 기본 원리를 이해하고 그 원리 들로부터 비행기를 만든다."는 연구 자세를 가지고 있었다.
새로운 단백질을 구축하는 분야를 데 노보(de novo) 설계라고 한다. 연구팀은 완전히 새로운 구조를 가진 단백질을 설계한 다음, Rosetta를 사용하여 원하는 단백질을 만들어낼 수 있는 아미노산 서열을 역으로 계산했다. 이를 위해 Rosetta는 알려진 모든 단백질 구조의 데이터베이스를 검색하고, 원하는 구조와 유사성이 있는 단백질의 ‘단편’들을 찾았다. 그런 다음 단백질의 에너지 지형에 대한 기본 지식을 사용하여 이러한 단편들을 최적화하는 아미노산 서열을 제안할 수 있었다.
소프트웨어가 얼마나 성공적이었는지 조사하기 위해, Baker 연구팀은 원하는 단백질을 생산하는 박테리아에 제안된 아미노산 서열의 유전자를 삽입했다. X선 결정학을 사용하여 단백질 구조를 확인했을 때 실제로 원하던 단백질을 구축했다는 것을 확인하였다. 이들이 개발한 단백질인 ‘Top7’은 그들이 설계한 구조와 거의 정확히 일치했다.
‘Top7’은 단백질 설계 분야의 연구자들에게 뜻밖의 발견이었다. 이전에 데 노보 단백질을 만들었던 사람들은 기존 구조를 모방하는 것만 가능했다. 그러나 ‘Top7’의 독특한 구조는 자연계에 존재하지 않는다. 또한, 93개의 아미노산을 가진 이 단백질은 이전에 생산된 어떤 것보다도 더 컸다.
Baker는 2003년에 이 놀라운 성과를 발표했다. Baker의 연구실은 수많은 단백질을 계속 만들어냈다. 또한 Rosetta의 코드를 공개했고, 이로 인해 전 세계 연구 커뮤니티가 새로운 이 소프트웨어를 공유하고 계속 발전시켜 나갔다.
2020년 CASP 대회 이후, David Baker가 트랜스포머 기반 AI 모델인 알파폴드2의 잠재력을 깨달았을 때, 그는 이를 Rosetta에 추가했고, 이는 단백질의 데 노보 설계를 더욱 용이하게 만들었다. 최근 몇 년 동안, Baker의 연구실에서는 놀라운 단백질 창조물들이 계속해서 나오고 있다. (그림 참조)
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- 기사입력 2024년12월12일 17시10분
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