오태광의 바이오 산책 <91> 인체 치료용 앤트로봇 (Anthrobots) > News Insight

인체 내부 장기를 탐험하는 로봇은 1987년에 개봉한 SF 영화 “이너스페이스(InnerSpace)”에서는 사람이 탑승한 잠수정을 세포 크기로 축소하여 인체 내부를 탐험하는 줄거리인데, 이런 이야기는 공상과학 영화나 소설에서는 심심치 않게 등장하고 있다. 영화에서 설정한 사람과 잠수정을 함께 아주 작은 세포 크기로 축소하는 기술은 아직, 현재로는 전혀 시도조차 하지 않고, 미래에도 전혀 시도될 가능성이 없을 것으로 보인다. 하지만, 나노(10억분의 1m) 크기의 로봇을 아주 작은 기계를 만들거나, 생체소재를 조합하여 만드는 방법이 현재 많이 연구되고 있고, 실제로 구체적 결과를 보여주고 있다.

로봇을 움직이기 위해서는 움직이는 모터(Motor)를 돌리거나, 목적지를 찾는 센서(Sensor) 및 움직이는 동작에는 에너지가 필요하고 에너지는 고성능 에너지 저장조인 배터리(Batter)가 필요하다. 하지만, 필수적으로 필요한 모터, 센서(Sensor) 및 배터리를 다 갖춘 로봇이라면 크기가 너무 커서 생체 외부에 어느 정도 무게와 부피를 갖추어야만 가능하다. 생체내의 장기 속을 진단 및 치료를 위한 아주 작은 로봇을 만들려면 현재 기술로는 초소형으로 만드는 기술은 거의 불가능한 일이다. 하지만, 아프리카 발톱 개구리의 배아 줄기세포로 만든 세계 최초의 생물학적 다세포 로봇인 제노봇(Xenobot)은 이런 모터, 센서, 에너지 문제를 상당히 해결할 수 있어서 이미 개발에 성공하였다. 

이런 바이오 로봇 개발목적은 주로 의학적으로 생체에 사용하여야 하는데, 인체를 포함한 생체 장기의 질병을 진단 및 치료를 위해서는 개구리 세포로 만든 제노봇은 인체와는 전혀 다른 이종(異種) 세포이어서 면역거부 현상을 극복할 수 없어서 사용하기 어렵다. 인체 진단 및 치료를 목적으로 한다면 반드시 환자에게 맞는 면역이나 기타 생리적으로 적합한 인체 세포 로봇이 필요할 것이다. 최근 연구로 인간 체세포로부터 만든 다세포 생물학적 로봇(Biobots)인 생체로봇인“앤트로봇(Anthrobots)”가 개발에 성공하였다. 환자의 질병이나 손상 부위를 치료 및 복구하는 앤트로봇도 면역거부 없이 완벽하게 인체 내에서 작동하기 위해서는 환자의 세포로 만든 개인맞춤형 앤트로봇이 필요하므로 더 많은 기술개발로 합리적 가격으로 환자를 완벽하게 치료 및 회복을 시킬 수 있는 날을 기다린다. 

<제노봇 개발과 한계점>

  세계 최초의 바이오 로봇인 제노봇은 슈퍼컴퓨터를 사용하여 설계된 알고리즘을 통해 가상의 심장, 피부 등의 세포를 삼차원 영상으로 설계한 후, 아프리카발톱개구리(Xenopus laevis)의 배아 줄기세포를 긁어내 피부와 심장 세포로 분화시켰고 슈퍼컴퓨터 모델을 이용하여 피부 및 심장 세포를 3차원 모자이크처럼 섞어서 쌓아 올려 1mm보다 작은 제노봇(Xenobots)(PNAS(2020))을 만들었다. 제노봇(Xenobots)은 외부 에너지나 조작 등의 도움 없이 자발적으로 이동할 수 있는 200~250nm 크기의 생물학적 바이오 봇(Biobots)은 초기에 만들어진 1세대 로봇에서 시작하여 이제 스스로 자가 번식까지 가능한 3세대 바이오 로봇으로 진화 (오태광의 바이오 산 책 <36> 살아서 움직이는 생체로봇 참고)할 수 있는 기술로 발전하였다. 

하지만, 제노봇이 일반적인 용도로 사용하기에는​ 많은 한계점이 있었는데. 특히, 인간에 사용할 시 개구리 세포로 만들었기 때문에 인간에 사용하면 명확한 면역거부 현상으로 인해 실제 인체에 사용은 불가능할 것으로 판단한다. 인체의 의학적 용도는 제외하고 전혀 다른 용도인 환경의 유해 미세물질 제거 등에 사용 가능하다고 제시하고 있다. 개구리와 같은 양서류에서 행한 기술인데, 동일 기술 원리를 개구리 외에 다른 생물에도 적용하기 위해서는 유전적 가소성(Plasticity)이 있어야 하는데, 인간을 포함한 다른 포유류에서 가능한지는 또는 기술처리량이 얼마나 되는지는 라는 문제에는 분명 한계점이 있다고 생각한다.

<Anthrobot의 제작>

 앤트로봇(Anthrobots)은 인간의 폐 상피세포에서 만들어진 다세포로 완전히 생물학적으로 자가 구성되어 운동성이 있고, 살아있는 구조의 인체 바이오봇이다. 앤트로봇은 외부형태를 제공하기 위해서 기계적 수동조작이나 로봇 구성을 위한 배아세포 조직이 필요하지 않고, 세포배양으로 동시에 바이오봇 떼를 생산하는 확장이 가능한 방법을 통해 시험관 내에서 자체 구성(Gizem Gumuskaya et al(2023) Advanced Science, 2303575)하는 독특한 방법으로 만들었다.  앤트로봇은 성인의 폐의 정상 인체 기관지 상피(NHBE, Normal human bronchial epithelialll) 단일세포(Single cells)를 <그림 1>에 보는 바와 같이 세포 외 배지(ECM, Extra Cellular Matrix)에서 14일 배양하면 다세포 구조체로 만들어지는데 이때 섬모(Cilia)가 세포 가장자리에 자리(Apical in) 잡아서 나타나지만 움직이지는 못했다. 움직이게 만들기 위해서 움직이기 쉽게 점성이 낮은 배지로 옮겨서 7일 배양하면 세포의 가장자리에 자리 잡은 섬모가 완전히 세포 외부로 돌출(Apical out)하여 섬모를 움직이게 하여 세포가 움직인다. 최종적으로 스스로 움직일 수 있는 다세포의 편 극화된 섬모가 세포 외로 돌출되게 형성된 구형 또는 타원 구조를 가지고 움직이는 인체 유래 로봇인 앤트로봇을 만들게 된다. 

<그림 1> 인간 폐 세포로부터 Anthrobot 제조과정, 이동 및 형태

             출처; Gizem Gumuskaya et al(2023) Advanced Science,2303575

인간 폐상피세포 유래 앤트로봇은 30~500µ(10-6m)의 크기이고, 섬모의 추진력에 의해서 움직이고 움직이는 속도는 5~50 µm/sec으로 다양하게 움직일 수 있고, 45~60일까지 생존할 수 있다고 한다. 간단하게 설명하면, 인간이 호흡할 때, 기도(Airway)를 통해서 들어오는 먼저 등 이물질은 기관지(Bronchia) 상피세포의 섬모가 움직이면서 다시 입이나 코로 이동시켜서 가래로 제거하는 원리를 이용하여 앤트로봇이란 기관지 상피세포를 이용한 로봇을 만든 것이다, 결국, 손상되지 않은 기도 상피 추출물로 만들어진 정점 외부 회전타원체도 생산하였고 정상 인체 기관지 상피세포(NHBE)를 분리하여서, 1차 배양으로 섬모를 세포 표면에 생성(Apical-in)하였고, 2차 배양으로 섬모를 세포 외로 도출하여 마치 배의 스크루처럼 돌려서 세포 로봇을 움직이게 하였다. 개발 중인 폐상피세포의 줄기세포를 자기재생 및 자기 조직화로 형성된 3차원 세포 집합체인 오가노이드(Organoid, 또는 장기유사쳬)로 제조(Am. J. Physiol. Lung Cell Physiol(2022))가 가능하였다. 

특히, 최종 산물의 구조 균질성을 보장(Sci. Rep.(2022))할 수 있게 되어서 오가노이드 크기를 쉽게 조절할 수 있는 능력(i Science(2022))과 같은 다양한 제조 기술이 개발되어서 앤트로봇을 최적화할 수 있어서 인체 이용 가능성이 클 것으로 추정한다. 개발된 앤트로봇을 인체 세포치료에 사용 가능성을 연구하기 위해서 체외에서 배양된 인간 신경세포 시트(Sheet)의 긁힌 흠집을 발견하고 <그림 2>의 A에서와같이 앤트로봇을 사용하면 시간이 지나면서 상처가 나서 긁힌 자국에 아물어지는 전체 모습(0~3일)을 볼 수 있어서 상처를 치료할 가능성을 보여주었다. 끊어진 신경치료에 앤트로봇을 사용한 결과는 <그림 2>의 B에서와 같이 앤트로봇을 처리한 3일 지난 후, 녹색의 앤트로봇이 신경 흠집 위를 이동하여 연결하는 사진을 볼 수 있었다. 신경 선을 연결하는 방법은 <그림 2>의 E에서 끊어진 신경 사이에 다리 역할을 하는 앤트로봇의 면역 염색으로 붉은색 신경과 녹색의 만들어진 앤트로봇이 연결되고 있는 것을 알 수 있어서 파괴된 신경세포를 복구할 수 있을 것으로 예상한다. 이런 놀라운 사실은 앤트로봇은 시험관 내이기는 하지만, 전혀 연결점이 없는 살아있는 신경 단층을 가로질러 자유롭게 이동하는 모습을 저속 촬영 타임랩스 비디오로 녹화할 수 있었다.

​<그림 2> Anthrobot이 흠집이 난 살아있는 신경을 회복시키는 사진

         출처; Gizem Gumuskaya et al(2023) Advanced Science,2303575   

 이런 모습은 마치 개미가 한 마리 한 마리씩 몸을 모아서 개미 떼의 교량을 만들어 개미 몸길이로는 도저히 지나갈 수 없는 공간을 이동하듯이 앤트로봇은 개미처럼 공간에 앤드로봇의 몸체를 하나씩 연결하여 교량을 만들어 연결하고 신경의 긁힌 단층을 복구하여 손상된 신경 조직 양면을 연결하여 복구할 수 있을 것으로 예상할 수 있었다. 우연히 신경이 연결될 수도 있다는 가정이 아니고, 앤트로봇의 신경세포 복구를 확정하기 위해서 손상을 받은 신경 시트를 앤트로봇을 처리하지 않고 그냥 배양하면 전혀 신경 수리가 일어나지 않아서, 앤트로봇이 신경세포를 수리하여 복구하는 것을 확인할 수 있었다. 

<제노봇과 Anthrobot의 비교>

 앤트로봇(Anthrobot)과 제노봇(Xenobot)은 인체의 폐상피세포와 개구리 피부와 심장 세포로 만들어져 확연히 기원이 전혀 다르지만, 개별적 행동 유형을 제공하고, 동작 전환 형태 등 전반적인 모양과 동작은 유사하지만, 세포 기원부터 작용기전은 완전히 다르다. 

 이런 모습은 마치 개미가 한 마리 한 마리씩 몸을 모아서 개미 떼의 교량을 만들어 개미 몸길이로는 도저히 지나갈 수 없는 공간을 이동하듯이 앤트로봇은 개미처럼 공간에 앤드로봇의 몸체를 하나씩 연결하여 교량을 만들어 연결하고 신경의 긁힌 단층을 복구하여 손상된 신경 조직 양면을 연결하여 복구할 수 있을 것으로 예상할 수 있었다. 우연히 신경이 연결될 수도 있다는 가정이 아니고, 앤트로봇의 신경세포 복구를 확정하기 위해서 손상을 받은 신경 시트를 앤트로봇을 처리하지 않고 그냥 배양하면 전혀 신경 수리가 일어나지 않아서, 앤트로봇이 신경세포를 수리하여 복구하는 것을 확인할 수 있었다. 

<제노봇과 Anthrobot의 비교>

 앤트로봇(Anthrobots과 제노봇(Xenobot)은 인체의 폐상피세포와 개구리 피부와 심장 세포로 만들어져 확연히 기원이 전혀 다르지만, 개별적 행동 유형을 제공하고, 동작 전환 형태 등 전반적인 모양과 동작은 유사하지만, 세포 기원부터 작용기전은 완전히 다르다. 앤트로봇의 크기는 20~300μm 정도인 데 비하여, 제노봇의 범위는 작은 절단 체외 이식편의 경우 평균 487±39μm부터 가장 큰 경우는 602±30μm로 크기가 다양하다 . 선형과 원형 이동 간의 상호 변환은 제노봇(0.5% 및 1.6%)은 앤트로봇(0.2% 및 0.3%)에 비해 약간 크지만, 원형 동작의 일관성은 앤트로봇(92%)과 마찬가지로 제노봇(95%)의 경우 매우 높다. 

그러나 제노봇의 선형 행동 일관성은 67%로 80%의 앤트로봇에 비해 높지 않아서 선형 이동은 앤트로봇이 유리하다. 또 다른 큰 차이점은 생체 Biobots을 만들 때 제노봇은 슈퍼컴퓨터 모델을 이용하여 피부와 심장 세포를 3차원 모자이크처럼 섞어서 쌓아 올려서 만들어지기 때문에 개구리 배아에서 추출되는 피부 및 심장 세포 생성 속도에 의존하지만, 인간의 기관지 상피세포로 만들어진 살아있는 앤트로봇은 컴퓨터가 아닌 자가 구성이 가능하여 확장성이 뛰어나서, 3주간 동안 2번의 배양으로 만들어지고, 수명이 끝나면 생체 내에서 잔해 없이 분해하여 사후 문제점이 없다.

이런 이유로 앤트로봇이 더 이용성이 클 것이고 특히, 시험관 내이기는 하지만 인간 신경 단층의 흠집이나 비정상적인 결함을 효율적으로 치유하여 신경돌기가 틈에서 자라서 결함이 있는 부분을 연결할 가능성 때문에 앤드로봇의 활용성은 커질 것으로 생각한다. 특히, 신경 수리를 쉽게 앤트로봇의 크기를 조정할 수 있어서  만들어진 앤트로봇을 서로 융합하여 다양한 크기나 모양의 신경 긁힘에 대해 서로 다른 크기의 앤트로봇 집단을 형성하는 경향을 맞추기 위해서 같은 배양기에서 함께 배양된 다른 앤트로봇의 수를 조절하여 제어할 수 있다. 앤트로봇의 신경세포 복원은 조직의 정상적인 역할을 고려할 때 전혀 예상하지 못한 창의적 결과이어서 운동성 생체로봇이나 생체로봇 제조과정에서 신체 조직 간의 공학적 상호 작용에 대한 탐색을 수행하여 세포 및 다세포 구조물의 새로운 기능 규명이 가능할 것이다. 마찬가지로, 미래의 분자 생물물리학 및 기계 학습 노력은 앤트로봇이 주변의 신경 복구를 유도하기 위해 사용하는 특정 신호 방식을 식별하여 치료 목적으로도 활용할 수 있을 것이다.

<맺 는 말>

 폐 기관지 상피세포를 이용한 앤트로봇의 제조 성공은 인체에 섬모가 있는 여성의 난관 상피 섬모세포(Oviductal epithelia)나 뇌의 뇌실막낭(Brain ependymal cells) 섬모세포 등을 이용한다면 얼마든지 새로운 소재로 움직이는 생체로봇을 만들 수 있는 좋은 소재가 될 수 있을 것이다. 좋은 예로 인체세포 로봇에 제노봇의 심장 줄기세포를 이용해서 세포 내 박동을 만드는 기능을 첨가하여 움직이는 새로운 로봇도 가능하리라고 본다. 이렇게 다른 세포와 융합하여 만들어지는 인간 세포 로봇을 만들 수 있는 가지 수의 조합은 무궁무진하여 여러 가지 새로운 용도의 바이오 로봇을 만들 수 있다고 생각한다. 실제로 다른 유형의 세포에서는 섬모세포로 만든 앤트로봇처럼 자동으로 움직이는 로봇이 아니라도, 치유, 복원/회복, 인지/전달 등의 다양한 기능을 가진 인체 로봇도 기대할 수 있을 것이다. 

다양한 세포의 기능을 이용해서 다양한 앤트로봇을 만들 수 있다면, 이번에 만든 폐상피세포 유래 앤트로봇이 신경세포 치유기능을 가진 것처럼 다른 생리/대사 등의 결함을 복원할 수 있는 창의적 방법 개발도 기대할 수 있을 것이다. 이렇게 되면, 현재 완전 불치병이나 치료 방법이 부족한 질병에 대한 치료가 가능한 인체 로봇의 개발도 기능하리라 본다. 폐 기관지 상피세포로 만든 앤트로봇이 신경의 결함을 복원할 수 있다는 지금까지 전혀 알려지지 않은 새로운 방법을 창출해 내듯이 다양한 인체 세포를 이용하면 인체가 가진 다양한 문제점도 로봇으로 해결할 수 있을 것이다. 앤트로봇의 가능성은 현재 과학기술로는 보이지 않는 미지의 사막에서 생명의 새로운 오아시스(Ohasis)가 되기를 바란다.

하지만, 세포를 이용한 생체로봇도 세포를 이용하기 때문에 결국은 개인맞춤형 인체 로봇이 필요할 것이고, 현재 치료용으로 사용하는 항체와 같은 단백질 신약이나 유전자치료제처럼 개인맞춤형 의료에는 개인만을 위한 의료이기 때문에 엄청난 의료비용이 필요하여 일반인은 그림의 떡이 될 수밖에 없듯이, 개인맞춤형 앤트로봇도 비슷한 경향을 보일 것 같아서 새로운 돌파구가 필요하다. 개인 생체로봇뿐만 아니라 의료비용이 엄청나게 비싼 개인맞춤형 의료혜택을 일반 환자도 쉽게 접근할 수 있는 획기적인 기술개발이나 사회적 제도가 잘 갖추어지길 바라는 마음이 커서 과학기술 발전에 큰 희망을 품어본다. 

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