오태광의 바이오 산책 <63> 생체시계 (Biological clock) > News Insight

  사람은 해가 뜨는 아침에 일어나서 햇빛이 비치는 낮 시간에는 활동을 하고, 일몰(日沒) 후 어두워져서 밤이 되면 잠이 들어 휴식을 취하게 된다. 밤낮은 지구의 자전으로 우리 눈에 보이는 태양의 위치에 따라, 햇빛의 유무에 따라 생기는 현상이고, 달이 뜨고 지는 것과 보름달, 반달, 그믐달 등 달 모양은 태양, 지구, 달의 위치에 따라 결정된다. 

신기하게도 지구상에 생명체는 하루의 변화인 일주리듬(日周律, Circadian rhythm)부터 일주리듬보다 짧은 초 일주(Ultradian)리듬, 하루 이상 1년 이하의 월 주율(月周律, Infrandian rhythm), 1년 주기성 리듬(Circannual rhytnm)과 같은 주기성을 가지는 생체시계(生體時計)에 의해서 움직이고 심지어는 타이머(Timer)처럼 특정시간에서 얼마나 시간이 흘렀는지도 측정하고 있다. 

1일 리듬인 일주율의 대표적인 예는 부신피질자극호르몬(ACTH)으로 조직에서 혈액으로 분비되는 코티졸(Cortisol)이라는 호르몬이 있다. 코티졸은 신체에 최대로 에너지를 만들도록 조절하는데, 기상과 함께 최고치가 되어 신체가 활동하는 에너지를 만들게 하고, 저녁에 잠드는 수면 초기에는 최저 수치를 나타내어 에너지 사용을 줄이는 주기성을 가진다.

최대에너지를 만들 수 있도록 하는 코티졸 호르몬이 최대치가 되려면, 자동차를 움직일 때 휘발유가 필요하듯이 인체 연료로 사용하는 혈액 중 포도당의 함량(혈당)을 높아진다. 또한, 자동차의 속도를 높이면 엔진속도가 올라가듯이 신체 신진대사를 높이기 위해 심장 박동 수를 높여서 혈액순환을 빨리 돌게 하여 폐에서 흡수된 산소를 세포에 공급하기 위해서 혈압을 올라간다. 포도당과 산소가 공급되면 연료와 산소를 공급받은 자동차 엔진이 활발히 움직이면서 자동차온도가 올라가듯이 체온도 올라간다. 

자동차의 배기가스가 배출되듯이 인체도 산소에서 CO2로 전환되어 폐로 배출하고 포도당을 에너지로 사용하고 난 후 생성된 폐기물은 소화기관을 통해서는 대변, 콩팥을 통해서 물과 함께 배출되기 때문에 아침에 기상하여 화장실을 찾게 된다. 월주율을 갖는 대표적 예는 동물의 월경(Menstruation), 임신(Pregnancy), 동면(冬眠, Hibernation), 탈피(脫皮 , Molt) 등이 있다.

생체시계는 우리가 사용하는 시계와는 다르게 주기의 시작점과 끝나는 점이 항상 같은 것은 아니고 개체에 따라서 다르게 작용하지만, 주기를 가지고 일어난다는 점은 시계와 같다. 결국, 태양빛의 주기에 따라서 생체시계가 작동하고, 생체시계의 주기에 맞추어 생체가 변화하는 것을 알 수 있다.

<식물미모사에서 발견한 생체시계>

  동식물을 자세히 관찰하면 살아있는 생물은 자기 마음대로 멋대로 살아가지 않고 뭔가 반복되고 있다는 느낌과 주기적으로 움직이고 있다는 것을 알게 된다. 사람도 자신의 몸에 일어나는 변화를 관심을 가지고 관찰하면, 주기성이 있다는 사실을 알게 된다. 생체시계에 대한 실마리는 생물학자나 바이오학자가 발견한 것이 아니고, 놀랍게도 1729년 프랑스의 천문학자인 장-자크 도르투 드 미랑(Jean Jacques d’Ortous de Mairan)이 “미모사(Mimosa pudica)”라는 식물을 관찰하던 중 물리적 자극이 없이도 일정한 주기로 미모사가 잎을 펴고 움츠리는 것을 발견하였다.

Mairan은 태양이 일출하면 기지개를 하듯 잎을 열고, 일몰하여 달이 뜨면 마치 사람이 잠을 자듯 잎을 접는 현상에 관심을 가졌다. 처음은 태양이나 달 때문에 그런 현상이 일어나는 지 궁금하여 <그림 1>에서와 같이 미모사를 빛이 없는 암흑 장소에 옮기고 관찰하였더니 여전히 하루 주기로 잎을 열고 접는 것을 발견하였다. 결국 햇빛이나 달의 영향이 아니라 미모사에 내재한 무언가의 명령에 따라 움직이는 것을 알았다.  이런 주기적인 생물활동을 원(圓)을 의미하는 라틴어인 Circa와 하루를 의미하는 dia의 합성 서캐디안 리듬(Circadian rhythm)로 명명하고 미모사이외에 다른 생물과 사람까지도 수면, 습식, 체온조절 등 다양한 생물활동에는 일정한 주기가 있는 것을 발견하였다

 밤낮과 관계가 없는 것으로 표현했지만, 생물체는 오랜 살아온 시간동안 지구의 자전으로 인한 밤낮의 교차에 살아나기 위해 적응하여 주기적 행동이 생존에 유리했기 때문에 생긴 행동이 고착된 것이 일주리듬인 서캐디안 리듬(Circadian rhythm)이 생긴 이유로 추정한다. 시계가 작동하려면 태엽을 감거나 건전지를 넣어서 에너지를 투입하고 동일한 속도로 태엽이 풀리거나 건전지의 에너지를 동일한 속도로 공급하여 초침이 일정 속도로 돌아가고 1바퀴를 돌면 1분이 되고 60바퀴를 돌면 1시간의 시침이 움직여서 12시간이 2번 돌면 24시간이 흐른다. 

생체 내 시계의 정교한 태엽과 같은 역할을 하는 유전자는 미국 캘리포니아 공과대학(California Institute of Technology, Caltech)의 시모어 벤저(Seymour Benzer)교수팀이 1970년대에 초파리 연구 도중에 생체시계의 주기성과 관련이 있는 “주기”라는 뜻의 가진 “Period(PER)” 유전자를 발견하면서 시작되었지만 그 당시 정확한 기전을 알 수 없었다. 이후, 20년이란 끈질긴 연구를 통해서 PER유전자가 만드는 PER단백질을 분리하였고, PER단백질의 기능을 조절하는 Timeless(TIM)유전자와 TIM 단백질을 찾아내어 생체시계의 구조를 밝히는데 성공하여 2017년 제프리 홀(Jeffrey C. Hall), 마이클 로스 바시(Michael Ros bash), 마이클 영(Michael W Young)이 노벨생리의학상 수상자로 선정되었다. 

제프리 홀과 마이클 로스 바시는 PER유전자가 발현하는 PER단백질(PER1, PER2, PER3)을 발견하였고 PER단백질이 낮에는 분해되지만, 밤에는 세포핵 안에 들어와 쌓이고 PER유전자 활성을 차단하여 낮 동안에는 PER유전자의 활동을 억제된다는 기전이 24시간 주기로 변화하여 생체리듬을 만들어 준다. 마이클 영은 TIM(Timeless)단백질을 만드는 유전자 Timeless를 발견하였고, 세포내에서 PER단백질과 TIM단백질이 결합하여 세포핵 속으로 들어가는 사실을 밝혔다. 아울러 더블타임(Doubletime)라는 유전자를 발견하였고, 이유전자가 만든 DBT단백질은 PER단백질을 분해하는 활성효소라는 사실을 규명하였고, 아울러, PER유전자를 활성화하는데 관여하는 클락(Clock, CLK)과 사이클(Cycle, CYK)단백질도 발견하였다.

<생체시계 작동원리>

 세포핵에 존재하는 주기유전자인 PER을 CLK와 CYK 단백질이 활성화하여 생체 시계 단백질인 PER단백질을 만들어 밤 시간동안에 세포내로 분비하여 <그림 2>와 같이 일정수준 이상의 PER단백질이 축적되는 것은 마치 시계의 태엽을 감듯이 세포 내에 쌓이게 된다. 일정수준 축적된 PER단백질은 태양이 비치는 낮 시간 동안은 또 다른 생체시계 유전자인 Timeless유전자가 만들어 낸 단백질인 TIM 단백질과 결합하여 세포핵에 들어가서 자극을 하면 세포 속에 PER단백질이 충분히 쌓였다는 사실이 인식하고 활성을 낮추고, 세포 속에 PER단백질은 DBT단백질이 작용하여 분해하여 세포에 쌓인 PER단백질이 소진시킨다. 동시에 주기 유전자의 앞 부분에 붙어서 주기 유전자가 발현하지 못하게 하여 더 이상 PER 단백질을 만들지 못하게 하면 시계의 태엽이 풀리게 되는 것과 같다.

결국, PER단백질이 세포 내에서 일정 수준 이하로 떨어지면, PRE 유전자가 활성이 다시 올라가 PER 단백질 생산, 세포로 운반, 분해되는 과정이 반복되어서 주기를 만든다. 즉, 세포핵의 주기유전자가 PER단백질을 만들어 세포로 이동하여 일정 농도까지 쌓이는 시계태엽을 감는 과정은 밤(12시간)시간에 일어나고, 낮(12시간)에는 TIM단백질과 결합하여 세포핵에 들어가서 주기유전자와 결합하여 PER단백질을 못하게 하면서 세포에 과잉으로 있는 PER단백질을 분해하여 소진시키는 시계태엽을 완전히 풀리게 하여 태엽을 감는데, 약 12시간, 태엽을 푸는데 12시간이 걸려서 약 24시간의 주기가 생기게 된다. 

결론적으로 PER 단백질이 매일 일정한 시간에 세포핵 안으로 들어가 PER 유전자의 전사를 일정 시간에 스스로 억제하는 음성피드백 루프를 통해 24시간 주기의 리듬을 만드는 것이 생체시계의 핵심 원리임을 밝혔다.

<일반시계와 생체시계의 차이점>

 우리가 일상 사용하는 기계식 또는 전자식 시계는 외부환경 변화와 관계없이 일정하게 같은 시간을 표시하는데 비해서 생체시계는 외부시스템 자체가 유동성이 있어서 각 개인의 생체리듬에 맞는 다양성을 가지지만, 생체 작동원리는 비슷하지만, 각개의 생체시계는 동일한 결과를 표시하지는 않는다. 지구가 24시간에 1번씩 자전하지만, 계절에 따라 밤낮의 길이가 다르기 때문에 늘 일정한 주기로 반복되는 일반시계와 같은 생체시계를 가진다면 빛의 양과 섭식 정도에 따라서 유동성을 가지지 못하여 오히려 생물이 살아가는데 어려운 점이 많을 것이다. 

예를 들면, 해가 긴 여름에는 새벽 6시에 일찍 일어나는 것이 쉽지만, 해가 늦게 뜨는 겨울에는 새벽 6시에 기상하는 것은 어렵기 때문에 생체시계와 일반시계는 다르게 작동한다. 수면호르몬으로 알려진 “멜라토닌(Melatonin)”은 생체시계에 따라 밤10시~새벽 2시에 주로 분비되지만, 빛의 강도에 따라 미세하게 조절되어 분비량과 분비시간이 조금씩 달라지는 것도 좋은 예이다. 생체시계와 관련이 큰 멜라토닌의 분비시간도 신체의 성숙도에 연관이 있어 신생아의 경우는 멜라토닌이 분비가 안정적이지 못하여 일정한 수면 사이클이 없어서 수시로 자고 깨기를 반복한다. 

 생후 3개월에는 밤에 6시간이 자는 “백일의 기적”이 일어나고 10세 까지의 유년기에는 멜라토닌 분비가 급격히 올라가서 밤낮의 주기를 대략적으로 맞추어 진다. 하지만, 사춘기가 되면 멜라토닌 분비가 2~3시간 늦추어져서 늦게 자지만, 총 수면시간을 바뀌지 않아서 늦게 일어난다. 성인이 되면 다시 멜라토닌 분비가 정상 패턴으로 돌아오지만, 사춘기 이후 줄어지기 시작한 멜라토닌의 분비량이 노인이 되면 급격히 줄어들어서 “새벽잠이 없는 노인”으로 바뀐다. 

생체시계(Circadian clock)는 생명체가 24시간 주기에 맞춰 살아갈 수 있도록 행동과 생리 작용을 조절하는 역할을 한다. 생체시계는 밤 9시경이 되면 뇌에서 멜라토닌 호르몬 분비를 유발해 일정 시간이 되면 수면을 취할 수 있도록 하는 작은 예이고 실제로는 인간의 운동 능력이나 학습 능력에 이르는 거의 모든 생리 작용에 주기성이 관여한다. 따라서 평소에는 일정한 시간을 안정적으로 몸에 주기성을 제시하면서, 동시에 계절 변화에 따른 낮밤의 길이 변화나 해외여행으로 인한 시차 등 환경변화가 생겼을 때는 새로운 환경에 유연하게 적응해서 변화한 시간을 몸에 제시하여 주기성을 조절해주어야 한다. 이러한 안정성과 유연성을 동시에 유지하는 생체시계의 역설적인 성질의 원리를 수리모델링을 통해서 우리나라 기초과학연구원(PNAS(2022))이 밝혀 냈었다.  

 <생체시계 교란 >

생체시계는 주기성은 가지지만 주기 패턴은 상당히 유동성이 있는데, 이유는 살아가는 환경이 주기적이기는 하지만, 세부 패턴은 변동성이 다양하고 패턴조차도 조정이 가능한 융통성을 가지기 때문이다. 과학이 발달된 현대사회는 전통 고전 사회와는 확실히 달라져서 기본의 생체주기가 교란이 일어나 우리에게 큰 스트레스로 작용하고 있다. 가장 큰 변화는 빛의 지속시간이 햇빛에만 의존하지 않고 인공조명 사용으로 이미 주기성을 유지하기 어렵다. 즉, 현대사회는 자연에 순응하는 수면-각성 패턴의 생체시계가 인위적으로 수면-각성을 하는 사이클 속에 살기 때문에 자연적인 생체시계가 교란을 일으킨다. 

자연 상태에서는 음식을 섭취하고 짧은 포만감과 장시간의 공복상태를 유지하는 주기를 형성해 왔는데, 완전한 공복이 되기 전에 추가적으로 음식을 섭취하여 포만-공복의 주기를 교란시켜서 연관된 수많은 호르몬의 불균형을 유지하여 불면증, 소화불량 같은 직접적인 비정상 상태는 물론 면역교란, 신경전달물질 조절이상 등이 발생하여 질병 병발, 우울증과 같은 정신적 변화, 기억력 저하, 비만 등 수많은 인체 비정상을 야기 시킨다. 시계의 너무 세게 감으면 태엽이 터지거나 태엽 축이 파괴되어 시계가 고장 나듯이 생체시계를 순간적으로 너무 세게 감아서 생체시계 교란을 일으키지 말고, 어느 정도 시간이 지나면 느슨하게 유지할 필요도 있고, 매번 주기적으로 적당히 새로 감아서 정상적인 생체시계의 시간을 신체에 알려 주는 것은 매우 중요하다. 

음식물을 섭취 후 나른한 식곤증은 영양소를 얻기 위해 소화기관에 혈액을 많이 보내면 뇌와 근육에 가는 혈액량이 줄어서 머리가 나른하고 머리가 멍하고 집중력이 떨어지는 현상인데, 쉬지 않고 계속 먹으면 주기성을 잃게 되어서 신체는 항상성을 잃게 되어서 비정상이 된다. 또한, 음식에서 섭취된 트립토판 아미노산을 원료로 하여서 인체는 기분 좋게 이완하여 편안하게 하는 세로토인과 수면 유도하는 멜라토닌을 합성하는데, 음식물을 많이 섭취하면 음식물에 포함된 트립토판에서 세레토인과 멜라토닌이 많이 생겨서 졸음을 유도한다.

특히, 뇌의 시상하부에서 분비되는 오렉신(Orexin)이란 신경 펩타이드는 각성(Arousal), 깨어남(Wakefulness), 식욕(Appetite)조절하는데, 탄수화물을 많이 섭취하여  오렉신 분비를 억제되면 쉽게 졸음이 오게 된다. 결국, 적당히 시간적 간격을 가지고 주기성을 가지고 음식물을 섭취하면 생체시계는 인체 내의 에너지생산/소비, 뇌 활동, 호르몬 분비 등을 잘 조절할 수 있기 때문에 인간의 건강과 직결된다. 생체리듬이 손상되는 경우 수면장애를 비롯해 심혈관계 질환, 당뇨와 같은 대사성 질환, 치매와 같은 퇴행성 질환, 종양성 질환 등이 증가된다. 따라서 생체시계의 리듬에 맞춰 생활하는 것이 곧 건강과 장수의 지름길이다. 

 <맺는말> 

  생체에 시계가 있어서 아침에 기상하고 저녁에 잠드는 것 까지 생체시계에 맞추어 생활하고 있다는 사실은 매우 놀라운 일이다. “미모사”라는 식물을 어릴 때 장난감 삼아서 건드리면 수줍은 듯 잎이 움츠리는 것을 보고 단지 재미있다고 생각했는데, 생물학자도 아닌 프랑스의 천문학자이자 지구물리학자인 de Mairan 박사가 1729년에 “미모사”를 주의 깊게 관찰하여 생체시계의 기초 원리인 일 주율(Circadian rhythm) 발견을 한 사실에 현재의 바이오분야 연구자로서 모든 일에 자세히 관찰하는 것이 정말 중요하구나 라고 생각한다. 

 생체시계의 작동원리를 밝혀서 2017년 노벨상은 받은 3분의 과학자는 연구결과도 매우 빛나지만, 1970년대에 시모어 벤저교수가 그 당시 과학기술로는 비록 완성은 못했지만 초파리를 이용한 주기라는 뜻의 Period(PER) 유전자를 명명한 사실도 노벨생리상의 기초가 되었다고 생각한다. 결국 생체시계는 지구가 자전하여 밤낮이 생기듯이 생체 내에서 자율적으로 조절되는 반복되는 시간의 흐름이다. 주로 생체시계는 뇌의 시상하부에서 수면과 각성을 관리할 뿐만 아니라 신체리듬을 조절하고 기분과 감정을 조절하는 감성리듬과 사고력과 판단력을 조절하는 지성리듬까지 조절하여 인간의 대부분의 생물학적 기능을 조절하고 있다.  낮과 밤에 따라서 세포활동에 다른 점을 파악하고 밤에는 생체에 필요한 단백질을 세포내에 축적하고 낮에는 분해하여 사용하는 활동을 주기적으로 반복하고 있다. 

대부분 빛에 의해서 생체시계가 작동되는데 밤에도 밝은 조명으로 낮과 구분이 없어서 수면장애와 우울증을 비롯한 각종 질병의 원인이 되고 있다. 현재 비만을 해결하는 다이어트 중 간헐적 단식도 어떻게 생각하면 너무 자주 끊임없이 먹기 때문에 주기적으로 먹어서 공복의 시간을 만들어 생체시계를 정상화하는 과정이라는 생각도 하여 보았다. 결국, 건강한 삶은 생체 리듬을 교란시키지 않고. 24시간 주기의 리듬에 따라 살아가는 것이 건강하게 오래 사는 길이라고 생각한다. 아래 그림은 태양의 주기에 다른 생체시계와

몸의 변화를 표시하였다. 

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