오태광의 바이오 산책 <83> 갈색지방과 다이어트 (Brown fat and Diet) > News Insight

 당분을 많이 섭취하거나 기름기가 많은 음식을 많이 먹으면 비만해질 수 있다는 생각에 오랜만에 만나는 친구와 식사 메뉴를 정하기 어려운 경우가 많다. 사실 단맛이나 고소한 지방 맛은 식욕을 돋우지만, 혈당이 올라가서 당뇨에 걸릴 확률이 높고, 영양 열량이 높은 지방은 비만을 유도하고 염증 수치가 올라가서 건강에 적신호가 올 수 있다는 생각에 식사 메뉴 선택에 어려움을 느낀다. 남녀노소 할 것 없이 비만한 몸을 정상으로 하기 위해서 각종 다이어트(Diet) 프로그램과 운동 방법이 개발하여서 상품화하고 있고, 많은 사람이 체중조절에 성공하여 살이 많이 붙어서 비만할 때 입던 옷을 보여 주면서 날렵해진 몸을 자랑하는 텔레비전 프로그램을 흔히 볼 수 있다. 

인체 지방은 백색 지방조직(White adipose tissue), 베이지색 지방세포(Beige adipose tissue) 및 갈색 지방세포(Brown adipose tissue)로 구분되는데, 최근 갈색지방과 베이지색 지방이 다이어트에 효과가 있는 좋은 지방이고, 단지 에너지를 비축하는데, 사용하고 있는 백색지방은 나쁜 지방으로 규정하고 있다. 사실 백색지방의 인체 역할도 세포막 형성, 호르몬 분비, 충격 흡수/체온유지, 지방산과 같은 독소를 에너지로 저장 등 매우 중요한 데, 비만해지는 인체 지방이 백색지방이기 때문에 나쁘게 평가되고 있다. 

정온동물인 인간인 추운 환경에서 36.5℃라는 체온 항상성을 유지하기 위해서 시상하부에서 감지한 후 교감신경을 활성화하여 근육을 떨리게 하여 열을 발생하고 열 발산을 막기 위해서 혈관을 수축한다. 또한, 뇌하수체 전엽에서 지방 대사조절과 탄수화물 흡수를 돕는 갑상선자극호르몬(Thyroxine)의 분비를 촉진하여 열 발생량을 증가시켜서 체온을 올린다. 하지만, 엄마 몸속에서 체온을 보호받던 신생아는 태어난 초기에는 근육이나 지방이 생기지 않아서 교감신경이 활성화되어도 근육을 떨게 할 수가 없어서 외부의 추운 환경에서는 체온 항상성을 유지하기 어렵다. 

이런 단점을 보완하는 방법으로 에너지 발전소인 미토콘드리아가 신생아에게 풍부한 갈색지방으로 정상 성인이 사용하는 ATP를 생산하고 교감신경을 작용하여 근육 떨림을 하는 방법 대신에 지방을 직접 이용하여 발열하여 체온을 올려서 체온의 항상성을 맞추고 있다. 실제로 신생아는 체중의 5%인 약 150g의 갈색지방을 가지고 있어서, 50∽80g의 갈색지방을 가진 정상 성인보다 2배 이상 많이 가지고 있다. 갈색지방의 발견은 발전된 분자 영상기술로 갈색지방이 포도당을 급속히 흡수하는 특성을 이용해 18F-FDG/PET-CT 촬영하여 성인도 갈색지방이 있다는 발견을 하였지만, 포도당 흡수는 갈색지방 외에 다른 조직에도 신속히 흡수되기 때문에 순수한 갈색지방만으로 추정하기 어려웠다.

 한편, 비만은 섭취하는 영양분에 비해 에너지 소비가 적어서 잉여에너지를 체지방으로 바꾸어 축적되는 현상인데, 세계보건기구(WHO)는 비만을 건강을 나쁘게 할 정도로 지방조직에 비정상적으로 혹은 과도하게 지방이 축적된 상태라고 정의하고 있고, 체지방이 과도하게 증가하면 당뇨병, 심혈관 질환, 뇌졸중, 심부전 등 다양한 질병 발생 위험이 증가하여 WHO는 비만을 질병으로 규정(1997) 코드 번호 E66으로 규정하고 있다. 갈색지방이 지방 에너지 소모를 크게 해서 비만을 해소하는 방법 중 한 가지로 생각하여 최근, 갈색지방과 비만에 관한 관심이 높아지고 있다.

<동물 및 인체의 갈색지방 발견>

 갈색지방의 존재 및 발견은 주로 “갈색지방의 비밀”(윤종원(2024))을 참고하여 기술하였는데, 발견의 시작은 약 470년 전 1551년 스위스 동식물 연구가인 콘나드 게스너(Conard Gesner)가 다람쥐과 동물인 마못(Mammot)의 어깨뼈 사이에 지방도 근육도 아닌 조직을 발견하면서 등장하지만 큰 관심을 가지지 않다가 1895년에야 갈색지방으로 명명하였다. 추위에 노출되면 열작용을 하는 것을 1961년 인간이 아닌 실험동물 쥐에서 최초 발견(Physiologist(1961) 4:113)하였다. 갈색지방이 열 발생 가능성은 1902년 뉴먼(Neumann)이 반듯이 과식 때문에만 체중이 증가가 일어나지 않는다는 결과에서 일부 열로 소모될 것으로 추측하여 열을 직접 만드는 지방을 추정하였고, 1920년 영국 크래머 박사가 실험동물과 마찬가지로 인간도 갈색지방의 존재를 보고했는데, 갈색지방이 “분비샘 같은 조직(Gland like type tissue)”에서 생산된다고 추정했다. 

이후, 1966년 사망한 신생아의 부검을 통해서 인체의 갈색지방을 확인하고 발열반응 가능성을 동시에 확인하였다. 아일랜드의 히톤 박사는 인체 신체 부위별 갈색지방의 분포를 0~80세까지 나이별로 조사하여 보고하였고, 2007년 스웨덴의 네데를가드(Nedergaard J.)등이 인간의 갈색지방을 PET-CT 영상으로 보고(Am J. Physionol. Endocrinol Metab.(2007))하였고, 2009년 저명한 “New England Journal of Medicine”에 갈색지방의 영상 이미지로 건강한 남성이 추위에 의해서 갈색지방이 활성화(Van Marken Lichtenbelt WD)와 건강한 성인의 갈색지방의 기능(Virtanen KA)을 발표한 후 갈색지방에 관한 연구가 엄청난 속도로 발표되었다.

 갈색지방과 비만과의 관련, 대사성 질병과 갈색지방의 관계, 백색지방과 갈색지방과의 관계, 갈색지방의 발열 기전 등이 보고되었다. 세계보건기구(WHO)가 비만을 질병코드 E66로 분류한 후 각종 비만 관련 질병과 갈색지방과의 관계에 대한 많은 보고가 발표되고 있다. 비만이 질병으로 인지되면서 다이어트(Diet)의 중요성이 더욱 드러나면서, 다이어트와 갈색지방과의 관계에 대한 보고가 최근 관심을 끌고 있다.

<갈색지방의 열 발생 경로>

 추운 환경에서는 체온을 올리기 위해 갈색지방을 사용한다는 사실을 발견한 것은 의미가 있는 중요한 연구 결과이다. 생체에너지인 ATP 생산하여 사용하지 않는 무익회로(無益回路)의 쓰모제닌(Thermogenine)인 짝 풀림 단백질(Uncopled protein, UCP)로 추위가 갈색지방을 활성화하고, 활성화된 갈색지방은 일반적인 생체에너지인 ATP를 생산하여 이용하는 과정을 사용하지 않고, 갈색지방의 미토콘드리아 내의 쓰모제닌인 UCP1을 발현하여 지방으로 직접 에너지를 만들어 다량의 열을 발생하는 것은 확인할 수 있다. (그림 1). 

 갈색지방의 열 발생 경로는 추위를 일종의 스트레스로 감지하여 신경이 뇌에 신호를 전달하면 교감신경이 활성화되면서 부신수질에서 노르에피네피린(Norepinephrine, 노르아드레날린))이란 호르몬이 분비된다. 노르에피네피린은 <그림 1>과 같이 지방세포에 존재하는 베타 수용체(β-adrenergic receptor)를 통해서 PHA-CREB/P38 MARK라는 신호전달을 통해서 지방분해가 되어서 지방산이 되고 또한, 미토콘드리아 내막에 있는 미토콘드리아 유전자에서 UCP1 유전자 발현되면서, 세포막 내외의 양성자(H+) 농도 차이에 의해서 활성화되면, 지방산을 태우면서 열을 발생하게 된다. 단지 추위뿐만 아니라 피부, 혀 등에 있는 감각세포에는 TRP(Transient receptor potential)이라는 인지기능이 있어서 노르에피네피린을 분비하여 교감신경계를 활성화하고 지방세포에 베타 아드레날린 수용체를 자극하여 UCP1 단백질로 지방을 연소할 수 있다. 중요한 예로는 ①추위와 멘톨은 피부 감각신경을 통해서 뇌의 교감신경으로, ②고추의 매운맛인 캡사이신이나 캐시노이드 카테킨은 피부감각신경과 위장관의 감각세포에서 미주신경(Vagus nerve)을 통해서 뇌 교감신경으로 전달된다. 뇌 교감신경에서 노르아드레날린을 분비하고 최종 UCP1을 이용한 열을 생산하는 것이다. 

추위나 매운맛, 멘톨 이외에 이리신(Irisin)이라는 단백질 호르몬에 의해서도 정상적인 생체에너지인 ATP 경로 없이 UCP1에 의한 발열반응(Thermogenesis)으로 체온을 올려준다. 이리신(Irisin)은 미국 하버드의대 브리스 스피겔먼(Bruce Spiegelman)가 백색지방에서 갈색지방으로 바뀌는 과정에 발견(Nature(2012, 1) 되었는데, 그리스 신화에 전령의 여신인 “이리스(Iris)”에서 명명하였고, 근육을 만드는 단백질 FNDC5가 잘린 단백질 조각인 112개의 아미노산으로 만들어졌다. 신기하게도 사람의 이리신과 생쥐에 이리신이 112개의 아미노산의 서열이 완전히 100% 같은 것은 유전자 족보에 의하면 5,000만 년 전 생쥐와 사람이 분류되었는데 오랜 진화에 인슐린은 85%, 렙틴은 83%만 같은데 변형이 전혀 일어나지 않은 것은 극심한 환경변화(빙하기 등)에 체온 조절에 중요한 갈색지방이 역할이 크기 때문으로 생각한다. 

이리신은 근육이 일정한 저항을 이기면서 수축할 때 근육세포에서 생성되지만, 갈색지방과 베이지색 지방을 많이 만들기 위해서는 짧은 시간 고강도 운동보다 장시간 낮은 강도로 운동할 때가 유리(Oxid Med Cell Longev. (2022))하다. 운동할 때 소모되는 에너지는 실제 운동에 들어가는 에너지보다 큰 이유는 이리신의 역할로 추정하고, 많은 에너지를 섭취했을 때도 운동에 투입된 양보다 많이 소비되어서 다이어트에 좋을 것으로 생각한다. 실제 10주 운동을 하면 이리신의 농도가 2배 이상 높아지는 결과도 얻었다. 

<베이지색 지방과 다이어트 > 

베이지색 지방은 백색지방과 갈색지방의 중간 성격을 가지고 있고 백색지방에서 일부의 백색지방에서 갈색지방과 비슷하게 미토콘드리아가 생겨서 갈색과 백색의 중간 형태의 베이지색 지방이 생기게 된 것이다. 하지만, 백색지방과 갈색지방의 생합성 경로는 전혀 다르다. 다분화 줄기세포인 중간엽 줄기세포에서 생기는데 백색지방은 Myf5(Myogenic factor 5)가 없는 원기 세포는 백색지방세포를 만들고, Myf5가 있는 원기 세포에서는 갈색지방세포를 만든다. 갈색지방세포는 근육세포를 구성하는 기원(Myogenic factor)을 공유하고 있어서 미토콘드리아와 같은 골격근육 세포가 가지는 특징을 공유(Giordano A. et al, Nat Rev. Drug Discov.(2016) 15(6),405)하고 있고 실제로 갈색지방 전구세포에 PRDM16이란 전사인자의 발현을 막게 되면 근육세포가 된다. 

베이지색 지방은 중간엽 줄기세포에서 전구세포를 거쳐서 BMP 7이란 전사인자가 작용하면 베이지색 전구세포가 되고 갈색지방과 같이 C/EBPs, PPARγ, PGC1-α, PRDM16의 전사인자가 작용하여 베이지색 지방이 되기 때문에 갈색지방과 같이 무익회로(無益回路)의 쓰모제닌(Thermogenine)인 짝 풀림 단백질(Uncopled protein, UCP)로 지방을 연소하여 열을 얻을 수 있게 된다. 특히, 근육을 만드는 단백질 FNDC5가 잘린 단백질 조각인 112개의 아미노산으로 이리신이 백색지방세포에 존재하는 전구세포(Precursor cell)를 브라운닝(Browning)하여 그림 2와 같이 백색지방 중간에 있는 전구세포를 갈색지방으로 만들어 베이지 지방을 만들어 UCP 단백질을 이용해 발열반응으로 지방을 연소할 수 있게 된다. 

이탈리아 힘스-하겐(Hims-Hagen) 등은 베타 아드레날린 수용체 항진 작용을 하는 물질을 투여하였더니 갈색지방이 활성화되어 열을 발생을 유도(Am J Physiol Cell Physiol(2000))하였고, 미국의 브루스 스피겔먼(Bruce Spiegelman)은 갈색지방과 기능은 비슷하지만, 유전적 특성이 완전히 다른 베이지색 지방이 성인 빗장뼈 피부와 척추를 따라 존재하고, 그림 2.와 같이 근육세포에서 만드는 이리신(Irisin)이 백색지방 조직 내에 존재하는 전구세포(Precursor cell)로 갈색지방이 생성되어서 백색지방과 같이 섞여서 옅은 색인 베이지색 지방이 되는 것을 발견하였다. 

베이지색 지방세포는 갈색지방과 비교해서 미토콘드리아에서 발열원으로 존재하는 UCP1은 적게 만들지만, 낮은 온도 조건과 이리신과 같은 특정 호르몬이 반응해서 UCP1을 대량으로 생산(Cell(2012.7))할 수 있어서 많은 열량을 연소시키는 효과는 갈색지방과 비슷하다. 특히, 베이지색 지방은 백색지방과 함께 존재하면서 열을 발생하기 때문에 비만의 주원인이 되는 백색지방에서 직접 백색지방을 태워서 체온을 올리면서 체지방을 감소시킬 수 있어서 비만을 해결하는 비만치료제나 다이어트 방법으로 활용이 많이 연구되고 있다. 

백색지방에서 베이지색 지방으로 바꾸어 비만을 해결하려는 방법으로 지금까지 크게 3가지 방법을 제안하고 있다. 

① 첫 번째는 추위에 노출하여 TRP라는 감지 단백질을 자극하여 뇌의 교감신경을 자극하여 지방세포의 베타 아드레날린 수용체를 활성화해서 최종 UCP1 생산을 활성화하여 백색지방을 태우는 방법이다. 하지만 갈색지방세포의 교감신경을 제거하거나 고온에서 마우스를 사육하면 열 생성 능력이 저하되고 혈관내피세포에서 분비되는 줄기세포 성장인자(Stem cell factor, SCF)가 갈색지방 세포 내 시-키토(C-Kit)와 결합해서 지방축적을 유도한다는 사실을 규명(Nature Communication(2023.5))하였는데 온도가 올라가면 당연히 에너지를 소모할 필요가 없으므로 체내 지방으로 축적되는 것으로 추정한다. 

② 두 번째 방법은 베타 아드레날린을 직접 활성화하는 고추 매운맛인 캡사이신 같은 물질이 함유된 식품을 먹으면 위장관의 신경이 미주 세포를 따라 뇌 교감신경을 자극하여 베타 아드레날린 수용체를 자극하여 UCP1이 활성화되어 지방을 연소한다. 이때는 식품소재는 탄수화물로 람노스(D-rhamnose), 트레할로스(Trehalose), 이눌린(Inulin), 및 젖산(Lactic acid) 등이, 아미노산으로는 가지-사슬 아미노산( Branched-Chain, Amino Acid(BACC))인 류이신(Leucine), 발린(Valine), 이 소류이신(Isoleucine) 등이, 지방산은 리놀렌산(Conjugated linoleic acid), 그 외에 대마에 있는 칸나비디올(Cannabidiol, CBD), 마늘에 알리신(Allcin) 등이 백색지방을 브라운닝하여 베이지색 지방을 만들어 열량을 소모할 수 있다. 최근, 미라베그론(Mirabegron)이란 과민성 방광 환자 치료제를 투약했을 때, 갈색지방 함량이 늘어나서 갈색지방을 인위적으로 조절(J. Clinical Investigation(2020))할 수도 있음을 발표하였다. 백색지방에 발전소인 미토콘드리아가 많이 생기면서 그림 2에 보듯이 베이지 지방으로 바뀌는데, 갈색지방과 비슷하게 지방과 당분을 이용해서 근육의 떨림이 없이도 열을 발생하여 비만한 사람들이 살을 빼는 데 매우 중요한 인자로 생각하고 있다. 하지만, 황마의 경우는 살 빼는 약으로 사용하고 있지만 비만한 사람은 베타 아드레날린 수용체로 제대로 작동하지 않아서 효과를 기대할 수 없었고 오히려, 부작용이 보고되고 있다. 

③ 세 번째 근육운동으로 베이지색 지방생산을 촉진하는 이리신이라는 단백질 호르몬의 생산량을 많게 하는 방법은 근육에 저항을 느낄 정도로 운동하면 그림 2에서와같이 베이지색 지방을 만들어 체중감소에 효과를 기대할 수 있다고 한다.

<맺 는 말>

 갈색지방의 중요성은 체온을 올리는 생체에너지 ATP를 사용하지 않고 직접 세포의 발전소인 미토콘드리아에서 지방을 태워서 열을 발생하기 때문에 백색지방을 줄여서 체중감량 효과가 크기 때문에 주목을 받고 있다. 갈색지방을 매개로 포도당과 지방 대사에 중요한 역할을 하여 현재 성인병에 가장 문제 시 되는 인슐린 저항성과 당뇨와도 밀접한 관계가 있다는 점에서 갈색지방의 인위적 조절은 매우 중요하다고 생각한다. 

지금까지 비만치료제로는 식후 포만감을 유도하여 식욕을 저하하고, 에너지 소비를 항진시키거나 지방흡수를 저하하는 작용을 하는 제제를 사용하고 있는데 어떤 종류는 부작용이 있거나 효과가 크지 않은데, 최근, 2021년 FDA 허가를 받고 노보 노디스크(Novonordisk)에서 출시한 위고비Ⓡ(WegovyⓇ, Semaglutide)는 세계 비만 치료 시장에 50% 이상 점유율을 가지고 있다. 위고비 성분인 세마글루타이드(Semaglutide)라는 성분은 혈당을 상승하는 것을 억제하여 원래는 제2형 당뇨병 치료로 개발되었지만, 지방이 쌓이는 것을 막아주고 포만감을 주어 식욕을 억제하는 능력 때문에 비만치료제로 성공하였다.

 위고비Ⓡ 는 주사제로 개발되어서 미국 테슬라 CEO 일론 머스크(Elon Musk)가 13kg 감량에 성공하였고, 배우 킴 카다시안(Kim Kardashian)이 3주 만에 7kg 감량에 성공하였다. 주사기로 주입한다는 병원에서만 시술할 수 있는 불편함을 극복하는 방안으로 먹어서 갈색지방 함량을 높여주는 방안으로 과민성 방광 환자 치료제인 미라베그론(Mirabegron)이 효과가 있었고 이외에 먹어서 갈색지방 생성에 효과가 있는 식품소재가 속속 발표되고 있어서 사람들이 충분히 먹고도 비만으로부터 해방되는 날이 다가오는 날을 기대할 수 있기를 바란다.

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