오태광의 바이오 산책 <39> 인체기능 모방 바이오기술의 활용 전망 > News Insight

 동식물이나 미생물의 생체 모방 기술의 경우는 주로 구조, 재료, 공정, 지능, 센서 등의 물리 화학적 특성을 중심으로 모방 기술을 구현하였다. 하지만 인체의 생체 모방 기술은 생체 외부의 구조와 재료뿐만 아니라 생체 내에서 작동하는 유전체, 단백체, 대사체 기능을 모방하여 효율적 신규 공정이나 기능성 저/고분자 물질을 모사하여 상용화 기술을 개발하고 있다. 하지만, 아직도 생체기능을 완벽하게 이해할 수 있는 기본원리를 포함한 원천기술이 부족하여 살아있는 생체만큼 효율성이나 생산성을 달성하지 못하는 것이, 바이오 분야에 활용되는 생체모사 기술의 현주소이다. 

생체기능을 모사하여 만들어진 기술들도 여전히, 살아있는 생체기능과는 기능이나 효율이 비교할 수 없어서 더 많은 기초연구와 응용연구가 필요하다고 생각한다. 바이오 분야의 대표적 생체모방 기술로는 인체의 면역기능을 모사한 진단 및 백신 기술이 이나, 생체효소의 입체 특이적 기능을 이용한 저공해, 고효율, 에너지 절약이 가능할 뿐만 아니라 정밀하게 합성할 수 있는 바이오 촉매 기술은 이미 많이 산업화 되고 있다. 더 많은 기초 원천 연구를 통해서 현재, 코로나19에 사용하고 있는 DNA, RNA 백신뿐만 아니라 입체 구조상 특이성이 있는 고/저분자 기능성물질을 환경오염을 줄이면서 효율적으로 생산할 수 있는 바이오 촉매 기술도 속속 개발되고 있다. 최근 논문(SCOPUS에서 검색)을 검색하고 이중 2021, 2022년에 발표된 몇 가지 생체모방 기술 중 인체 기능을 활용한 기술을 전망하여 본다. 또한, 이제 바이오 분야에도 바이오 다양성 연구를 중심으로 “생체모방 기술”에 대한 연구를 새로운 바이오 분야로 만들어 체계적인 연구, 개발, 산업화 연구가 꼭 필요하다고 개인적으로 생각한다. 

  <인체 기능의 생체모사>

① 세포 외 matrix(ECM)를 생체 모방한 자가 조립 펩타이드 나노구조

  일반적인 생체 단백질의 구조는 단백질 외부는 친수성(親水性), 내부는 친유성(親油性 ) 성질을 가진 아미노산으로 구성되는 있다. 이런 단백질의 특성을 생체 모방하여 한쪽은 친수성기와 반대편은 친유성기를 가지는 짧은 단백질인 펩타이드를 만들었다. 친유, 친수성기를 동시에 가진 펩타이드로 생체 세포 내 외막 구조를 가진 거울상 이성질체 펩타이드를 만들 수 있었고, 이런 펩타이드를 자가 조립(Heterochiral assembly) 방법으로 고분자 단백질을 만드는 방법을 <그림 1>과 같이 개발하였다. 이런 구조의 펩타이드의 자가 조립 기능을 활용하면, 뼈 재생을 쉽게 할 수도 있고, 항염증 및 항암 전이(Anti inflammatory and cancer metastatic activity) 활성이 있는 단백질을 만들 수 있을 뿐만 아니라 세포투과 및 상처 세포 치료 효과를 가지는 단백질 등을 무궁하게 개발할 수 있을 것으로 전망한다. 

② 생체모사 혈액 적합성 의학 물의 표면 개질

  의료기기의 인공표면이 혈액과 마주치면 복잡한 생화학반응이 유발되어 색전증/폐색, 염증 또는 의료기기 장치의 고장과 같은 임상 합병증이 발생할 수 있어서 혈액 접촉 장치 표면에 혈전을 방지하는 기능을 처리하는 것은 환자 안전과 의료장치기능을 유지하는 중요한 역할을 한다. 거머리에서 생산하는 헤파린(Heparin)과 같은 혈액 항응고제를 혈전방지에 사용하지만, 필요에 따라 전신에 투여하면 심한 부작용이 있을 수 있다. 또한, 항응고제의 인체투여는 면역거부 등 수술합병증으로 임상 약물 관련 사망의 원인 중 하나이기도 하다. 

자연생체에서 일어나는 혈액 적합성에서 영감을 얻어 생체모방을 통해서 의학물질을 혈액 적합성으로 만드는 것을 목표로 하여 의료기기 표면의 의학 등급을 개발하기 시작하였다. 즉, 표면 혈액 적합성을 개선을 위한 방안으로 궁극적으로 생체 물질이 이물질로 반응하는 인식되는 것을 막아 면역거부 현상을 극복하는 노력이 필요하였다. 생체 수동 표면은 큰 부작용을 유발하는 것을 최소화하여 단백질 흡착 및 혈소판 부착을 방지함으로써 표면 유도 응고를 효과적으로 회피하는 것을 목표로 <그림 2>와 같은 생체 방오(防汚) 기능을 자연 모사하였다. 하지만, 생체 방오 변형은 생체에서 낮은 면역 반응은 유도하지만, 결국, 장기간에 걸쳐 노출하면, 부작용이 작동할 우려가 있어서 단기 또는 일회용 응용 프로그램으로 사용을 제한하고 있다. 즉, 바이오에서 영감을 얻은 생체모사로 수동 혈류 적합성 표면 변형하는 방안이 연구되고 있다. 

③ 생체 면역을 모사한 백신(Vaccine) 

 인류의 백신 시작은 1796년 천연두 예방을 위해서 종두법을 만든 에드워드 제너(Edward Jenner)에 의해서 시작되었다. 소에 옮기는 우두(牛痘)에 걸린 사람은 천연두에 걸리지 않는다는 사실을 발견하고 우두에 걸린 소의 고름을 말려서 접종하는 종두법으로 많은 천연두 환자를 구하였고, 종두법으로 1980년 5월에는 WHO가 지구상에서 천연두를 완전히 지구상에서 없어졌다고 발표할 수 있게 하였다. 즉, 천연두와 비슷한 구조를 가진 우두를 사람에게 접종하므로 우두는 약하게 앓고, 천연두를 예방하는 생체모사 방법을 사용한 것이다. 그 후, 파스퇴르(Louis Pasteur)의 탄저병, 광견병 백신, 조너스 소크(Jonas Edward Salk)박사의 소아마비 백신을 비롯한 장티푸스, 콜레라, 페스트, 결핵 예방 백신(BCG) 등이 우두와 비슷하게 생체의 면역 작용을 모사하여 수많은 백신이 개발되면서, 인류를 많은 감염 질병으로부터 안전하게 하였다. 

면역은 인체가 병원체의 표면 일부를 인식하고 기억하고 있다가, 나중에 같은 병원체가 침입하면 인체가 인지하는 병원성 부위(Epitope, 항원)를 기억해 내어 효과적으로 병원체를 제거하여 병을 낳게 하였다. 즉, 병원체를 화학약품 등으로 불활성 화시켜서 병원성 인자(Virulence factors)를 없앤 후 사람에게 접종하면, 병원체의 인지 부위를 인체가 기억하게 되고 실제 병원균이 침입하면 인지부위를 기억해내서 적절하게 병원균을 죽이는 것이 백신의 원리이다. 즉, 인체가 면역적으로 특정 병원균을 인지하는 능력을 생체 모사하여 백신을 만든 것이다. 

바이오 기술이 발전하여 병원균 중 병원성 인자가 없거나 약한 균주를 만들어 생체에 인식시키는 약화 백신(Attenuated vaccine)이 많이 사용되었다. 최근, 인체가 효과적으로 병원체의 인지 단백질을 만들기 위해 병원균 인지단백질의 DNA나 RNA를 접종하여 인간이 직접 체내에서 항원을 만들어 백신효과를 가지는 유전자 백신도 면역과 DNA/RNA의 생체 내 역할을 모사하여 개발한 것이다. 코로나19에 사용한 화이자(Pfizer)와 모데나(Modena)가 만든 mRNA 백신이나 다른 회사에서 만든 DNA백신도 코로나19 바이러스가 인체 세포에 붙은 단백질(항원)을 만드는 DNA와 mRNA을 이용하여 만든 대표적인 생체모사 백신이다. 최근 대유행을 하고 있는 코로나19 백신중 많은 수요를 창출하고 있는 화이자와 모더나의 mRNA 백신은 인체에 있는 mRNA를 분해하는 효소인 뉴클레아제로부터 보호하고, mRNA 백신이 올바른 장소에 효과적으로 전달하기 위해서 <그림 3>에서와 같이 세포의 원형질막 구조를 생체 모사한 지질 나노입자를 사용하고 있다.

코로나19 백신뿐만 아니라 최근 암 면역(Chan Feng et al(2022)) 제재인 면역관문 항암제(ICB), 키메라 항원 수용 T-세포(CAR-T) 면역요법도 생체 모사하여 만들어 사용되고 인체 임상시험에서 이미 성공적으로 검증되어 상품이 시판되고 있다. 

④ 뼈 치유 촉진용 인체 골막 생체모방

  뼈 외부를 둘러싼 골막(Periosteum)은 혈관 화 된 조직 막이고, 사고로 뼈가 부러지는 골절(骨折) 후 뼈 재건 과정에서 결정적인 역할을 한다. 인공 골막은 동종이식편(Allografts)이나 생체 공학적 골 지지체(Bionic bone scaffold)가 주로 개발되어 사용되어 왔다. 최근에는 생체 모방한 인공 골막의 개발이 관심을 가지고 있는 이유는 자연 세포외 미세 환경을 재현시킬 수 있어서 <그림 4>에서와 같이 뼈 형성을 향상 시키고, 뼈내 신생 혈관 화를 개선하여 자연 상태의 뼈와 유사한 특성을 가지게 한다. 

   ⑤  인공 자궁(Artificial womb)

  포유동물이 태어날 때 엄마의 자궁에 수정란이 착상되고 자라나서 성체가 되면 출산을 통해서 2세대 동물이 태어난다. 사람 경우도 시험관 아기는 인체 외 시험관에서 정자와 난자를 합치어 수정란을 만들고 수정란을 수정란의 주인인 진정한 엄마나 대리모의 자궁을 빌려서 수정란을 키워서  출산하여 아기를 얻을 수 있다. 인간의 경우는 사람 자궁 이외의 인공 자궁이 법적으로 허용되지 않지만, 동물의 경우는 동물의 암컷의 자궁과 같은 조건으로 생체 모방하여 <그림 5>에서 보는 바와 같이 양(羊)에서는 성공(Nature communication, 2017.4)하였지만, 이때 인공비닐 자궁에 넣을 때 제왕절개로 꺼낸 태아를 성체로 키운 기술이지 수정란부터 키운 기술은 아니다. 

더 발전된 연구는, 이스라엘 와이즈만 연구소가 생쥐 태아가 아닌 태아 이전 단계인 배아를 인공 자궁에서 자라게 하는 데 성공하였다. 보통 생쥐의 임신기간은 20일인데 임신 5일의 생쥐 자궁에서 250개 세포로 분화된 배아를 채취하여 인공 자궁에 옮긴 뒤 임신기간의 절반인 11일 동안 배아를 키우는 데 성공(2021.3)하였다. 인공 자궁에서 자란 배아는 생쥐 자궁에서 자라는 배아와 같이 팔다리, 순환계 및 신경계가 정상적으로 발달하고 있었으며 <그림 6>에서 보는 바와 같이 심장이 뛰는 속도가 분당 170회로 정상이어서 배아를 지나 태아 단계로 넘어간 것으로 확인하였다. 

수정란(체외수정) 없이 실험실에서 인간 배반 포를 배양한 두 가지 연구 결과도 발표되었다. 호주 모나시 대학 연구진은 피부 세포를 재 프로그래밍 한 뒤 배양해서, 미국 텍사스대 사우스 웨스턴 병원 연구진은 배아줄기세포를 배양해서 각각 배반 포와 비슷한 입체구조를 만들었다. 배반 포는 수정한 지 며칠 지나 형성되는데, 향후 장기와 조직으로 자랄 수 있는 배아줄기세포들이 생겨난 상태를 말하고 자궁에 착상할 수 있는 난활 기가 끝난 배(胚)이다. 이 기술과 이스라엘의 인공 자궁 기술을 결합하면 이론적으론 실제 수정란과 자궁 없이도 생명체의 배아 발달과정을 연구할 수 있게 되어서 현재의 출산과는 전혀 다르게 암수 수정 없이도 출산할 수 있다는 가능성을 이야기하고 있어서, 점차 인공수정과 인공출산을 동시에 하는 것이 가능하게 되고 있다.

더구나, SF영화에 나오는 대량 인공 자궁 장치가 발표되었다. 2022년 1월 중국과학원 쑤저우 생명공학기술원의 쑨하이쉬안 교수 연구팀이 인공 자궁 인공지능(AI )관리 시스템(인공 자궁 AI 유모(乳母))을 <그림 7>과 같이 개발하여 많은 수의 동물 배아를 동시에 인공 자궁에서 배양할 수 있다고 홍콩 사우스 차이나모닝 포스트(SCMP)가 발표하였다. 1999년 상영하여 많은 관중을 동원한 “매트리스”란 영화에 등장한 인간 대량생산 공장과 같은 디스토피아의 세상이 열릴 수 있다는 데는 우려가 커지만, 중국은 동물 대량생산에 사용할 것으로 발표하고 있다.

현재 국제적으로 인간배아는 수정 후 14일까지 배양할 수 있는데, 관련 과학자들은 5주 차(35일)까지 허용하기를 희망하면서 장기조직 발달과정을 연구하기를 원하지만, 생명윤리 문제라는 높은 장벽을 넘기는 어려운 것 같다. 하지만, 과학 저명지 Science지에 따르면 국제줄기세포 연구협회에서 현재 14일 제한지침을 개정하는 작업을 하는 것으로 알려졌다. 전문가들은 인공 자궁 내막이나 자궁 태반을 완벽하게 생체모사로 개발된다면, 인공 자궁의 기술적 현실화도 가능할 것으로 전망하지만, 생명윤리라는 인간존엄성 문제는 판단하기 정말 어려운 일이라고 생각한다. 

<맺는말>

놀라운 정도로 발전하고 있는 인공지능 기술도 뇌에서 일어나는 신경전달 체계(Neural network system)를 모사하여 이용하고 있다는 것이다. 자연 및 생체모사 기술이 단순히 물리적 기계나 형태를 만드는 데만 사용되는 기술이 아니고 생체 내에 일어나는 화학 및 생화학반응을 모방하여 인체에 유용한 의료 재료도 만들 수도 있고, 사용되는 에너지도 생체기능을 모방하여 효율적으로 저장하고 지속가능하게 재활용을 할 수 있다는 사실은 놀라운 일이다.  눈에 보이기는 아무렇게나 흘러가는 자연 속에는 적어도 35억 년의 지구 생물역사를 통해서 얻은 경험에서 얻어진 놀라운 지혜를 발견할 수 있었다.

최근 4차 산업혁명 기술이 요구하는 기술/학제 융합이란 대전제는 실제로는 학제 간 언어인 기술용어의 이해의 어려움을 비롯한 여러 가지 많은 다른 점 때문에 실제 몇 개 산업 분야 외는 아직까지 시간이 필요하다. 하지만, 인위적인 융합에도 집중하여야 하겠지만 적어도 35억 년 지구 생물역사에서 얻어져 이미 자연 친화적으로 조화된 융합기술체인 동식물을 포함한 자연을 심도 있게 관찰하여 볼 필요가 있다. 자연과 생물에서 배우고 자연과 생물이 가진 유구한 역사의 경험과 지혜를  얻기 위해서 우리는 어떻게 하는 것이 옳은 길인지 깊게 생각하여 보아야 할 것이다.