오태광의 바이오 산책 <48> 인체 세포와 장내 미생물 (Human cell and Intestinal microbiota) > News Insight

 인체는 많은 세포로 이루어져 있고, 세포의 종류도 줄기세포, 피부세포, 장내 세포, 신경세포, 지방세포, 적혈구, 백혈구 등 다양한 형태의 세포가 우리 몸속에 존재하고 있다. 가장 쉽게 우리 세포를 볼 수 있는 것은 목욕할 때 피부를 문지르면, 밀려서 나오는 “때”가 죽은 피부세포가 뭉쳐서 생긴 것이다. 

그럼, 우리 몸에는 인체가 만든 세포만 살고 있는가? 그렇지는 않다. 단세포 원핵생물인 박테리아와 같은 세균과 효모(Yeast)와 같은 진핵생물도 인체와 공생하면서 상호 도움이 되기도 하지만 어떤 종류의 미생물은 인체를 해롭게 하는 병원균으로 상처를 곪게 염증을 일으키거나 감염병을 전파하여 심지어 인간을 죽게 하기도 한다. 인간과 함께 사는 미생물은 외부 공기와 연결된 입에서 항문까지 연결된 장기들과 공기와 접촉되는 기관지, 폐는 물론 피부, 머리카락, 생식기 등 모든 부분에 미생물이 존재하고 심지어 인간의 세포 수보다 휠씬 많다고 발표되어온  터라 사람이 인간인지, 미생물 균총(Microbiota)의 집합체인 마이크로바이옴 (Microbiome)인지 모르겠다는 농담을 하기도 한다.

하지만, 외부와 연결된 장기나 공기와 접촉하는 외부가 아닌 인간의 내부 기관인 간, 신장, 쓸개, 혈관 등은 철저하게 미생물과 격리되어서 거의 무균상태를 유지하고 있다. 하지만, 많은 환자가 회복하기 힘든 정도로 허약해지면 철저하게 격리된 혈관으로 미생물이 침입하면 패혈증이 발생하여 최종 사망의 원인이 패혈증으로 기록되기도 한다. 

이런 인간에 공생 또는 기생하는 미생물과 인간 세포는 불가분의 관계를 맺고 있어서 인체의 건강과 질병에 영향을 주고 있다. 하지만, 인체의 장기와 연관이 있는 미생물들은 대부분이 현재 과학기술로는 키울 수 없는 난배양 (難培養) 이라, 현재는 차세대염기서열분석(Next Generation Sequencing)기술로 미생물의 유전체를 확인하여 존재를 확인하고 있고, 건강이나 질병이 발생할 시 미생물 유전체의 변이를 측정하여 인간 생리 대사활동에 영향력을 측정하고 있다. 배양이 가능한 몇 가지 장내 미생물은 난치병 치료에 영향을 미친다는 결과가 많은 저명학술지에 발표되면서 화학 약물이나 단백질 신약으로 치료할 수 없는 미생물 신약인 마이크로바이옴 신약이 세계 시장에 대두하고 있다. 

<인간의 세포의 종류와 수명>

 세포의 종류는 다양하게 존재하는데 <그림1>에서 보는 바와 같이 신호를 전달하는 신경세포, 피부를 보호하는 표피세포, 운동을 담당하는 근육세포, 에너지를 저장하는 지방세포, 외부물질이나 생물로부터 몸을 보호하는 면역세포 및 백혈구, 생식하는 난자, 정자세포, 골격을 유지하는 뼈세포, 소화기관에서 영양분을 흡수하는 소장 상피세포, 혈액 내에서 산소를 전달하는 적혈구, 소장이나 대장에서 끈끈한 점액질을 술잔 모양에 담았다가 흘러넘치며 방출하는 배상(술잔)세포, 기능이 미분화된 줄기세포 등이 존재한다.

 인간 세포 종류별로 세포 수와 무게를 비교하면 <그림 2>와 같이 나타나서 세포 수가 가장 많은 세포는 적혈구로 20~30X1012 개로 인간 세포 수의 84%를 차지하고 근육세포는 0.001%를 차지하지만, 무게를 비교하면 가장 많은 수의 적혈구는 70Kg 체중(세포외액과 혈장을 빼면 진짜 체중은 47kg 임)인 정상인의 체중의 2.5%인 1.175kg(47x 2.5%)이고, 세포 수는 적지만 무게로 비교하면 근육세포는 체중의 43%를 차지하여 20.21kg을 차지한다. 실제 체액을 뺀 47kg(70kg 체중 정상인)인 정상인의 70%가 근육세포(20kg)이고 세포 수로는 0.2%인 지방세포가 13kg을 차지하고 있다.

또한, 세포의 수명은 각기 다른데 적혈구는 120일, 백혈구는 2~5일, 소장 외피 세포는 2~4일, 위 세포는 2~9일, 허파의 허파꽈리는 8일, 혈소판은 10일, 혀의 맛을 느끼는 미뢰는 10일, 장의 창자 세포는 20일, 뼈 파골세포는 2주, 피부 표피세포는 10~30일, 조혈모세포는 2개월, 정자는 2개월, 뼈모세포는 3개월, 간세포는 6개월~1년, 지방세포는 8년 등으로 교체되지만 뇌 신경세포와 눈의 수정체는 사람의 수명과 같아서 평생 교체되지 않는다고 한다.

이스라엘 와이즈만연구소 (Weizmann Institute of Science)의  생물학자  론 센더 (Ron Sender)와  론 마일로(Ron Milo)에 따르면, 사람의 몸은 하루에 약 3,300억 개의 세포(80g)가 새로 만들어지고 사라진다. 이에 따르면 사람의 몸은 초당 380만 개 이상의 새로운 세포로 교체되고 있다. 하지만 교체되는 세포 대부분은 혈액세포(86%)와 장에 있는 세포가 주를 이루고 나머지 세포는 교체되는 세포 수의 2% 미만을 차지하고 있다. 결국, 하루에 교체되는 세포별 숫자를 이해하면 인체의 기능과 건강과 질병에 세포 순환이 어떻게 작용하는지 더 많은 이해(The Science Times(2021))를 할 수 있을 것이다.  

<인간의 세포와 인체 장내 미생물의 수>

  그럼 인간은 몇 개의 세포로 이루어졌는가? 이런 질문에 처음으로 인체 미생물 수를 추정한 것은 1970년 우크라이나(Ukraine)에서 태어난 미국 과학자 테오도시우스 도브잔스키(Theodosius Dobzhansky)가 쓴 “Genetics of the Evolutionary”에서 인체에는 대략 10조 개의 세포로 이루어졌다는 것을 인체를 구성하는 원자가 7X 1027개가 있다는 데서 추정하여 기술하였다. 하지만, 상당히 오랫동안 알 수 없는 연유로 사람의 세포 수는 60조 개라는 것이 정설처럼 사용되었다. 테오도시우스 도브잔스키가 예상한 것보다 무려 6배나 많은 것이다.

인간 세포 수는 사람의 부피로 계산하는데, 체중이 100 Kg 인 사람의 부피는 약 0.1 m3 (물 1L는 0.001 m3, 100x 0.001=0.1)이다. 포유동물의 평균 세포 크기 103-104㎛³ (10-15~10-14 m3)로 보고되고 있어서, 세포 한 개의 평균10-12~10-11kg 무게는 100kg의 사람이 0.1m3이기 때문에 1m3에는 대략 100kg/0.1= 1,000kg으로 하여 10-12~10-11(10-15~10-14 m3 x1,000)kg으로 하였다. 체중을 세포 한 개의 무게로 나누면, 결국, 100/(10-12~10-11)=1013-14개의 세포가 70kg 체중 사람에게는 2.5X1013개 이다. 

이중 적혈구의 세포 수는 총 인체 세포 수의 84%를 차지한다. 그 외 지방세포가 1.6%, 골수세포가 2.5%, 혈소판이 4.9%, 혈관내피세포가 2.1%를 차지한다. 비만한 사람과 마른 사람은 지방세포가 각각 80±10x109, 40±10x109 으로 비만한 사람이 2배나 지방세포가 많은 것을 알 수 있다. 인간의 세포 수는 테오도시우스 도브잔스키가 주장한 10조 개로 추정하고 장내 미생물 수는 1972년 미국 미생물학회지에 새비지(Savage)가 사람 분변 1g에 있는 박테리아 수를 1,000억 개로 분석하였고 이를 근거로 사람 내장 내에 소화 중인 음식물이 1,000g임을 고려하여 100조 개(1,000억 개/g X 1,000g=100조) 의 장내 미생물이 있다고 추정하였다. 

이런 근거로 앨러나 콜렌(Alanna Collen)이 쓴 “10% Human”이란 책 제목은 '인간은 10%의 인간 세포와 90%의 미생물로 구성되어 있다'는 의미이다. 결국, 장내 미생물이 인간 세포 수보다 10배 많다는 뜻으로 인간 건강과 질병에 장내 미생물 균총(Microbiota)의 중요성을 강조하였다. 미생물은 무게와 크기가 작아서 우리 몸에 있는 미생물 무게의 총합은 1.3~2.3 kg으로 추정되어, 실제 체중 70kg의 건강한 보통 사람을 기준으로 하면 체내 미생물의 무게비는 1.86~3.29%를 차지하고 있다고 한다. 여기서 “10% Human”이란 표현은 미생물 전문가가 현재 기술로도 인체 장내 미생물 중 키울 수 있는 미생물이 극히 제한되어서, 어차피 숫자를 센다는 것에 의미를 두지 않고, 매우 많다는 의미로 인간 세포 수의 10배가 인간처럼 살아간다는 데는 동의한 것이다. 

필자를 비롯한 많은 미생물학자가 큰 의문 없이 지난 많은 논문과 강연에서 인용했다. 미국 국립보건원(NIH)의 유다 로즈너 박사는 인체 미생물 숫자가 인체 세포의 10배라는데 “과학상식”이 나오는데 근거가 부실함을 비판하였고, 결국 이스라엘 와이즈만 생물학연구소 분석하여 인체 세포 개수는 37조 개이고, 1972년 미국 럭키(Lucky)가 미국 임상영양 저널에서 발표한 인체 미생물 숫자는 분변 g당 920억 마리로 초기 분석한 1,000억 개와 비슷하지만, 소화 중인 음식물은 0.41 liter(bioRxiv, 2016)에 불과하다는 것을 밝혀서 총 인체 미생물 수는 39조 개로 알려지고 있다. 

인간 세포 37조 개와 인체 미생물 수 39조로 이제 대략 1:1의 비율을 이루고 있어서 이제 '10% Human'이 아니고 정확하게 '50% Human'으로 표시하여야 한다. 이렇게 10%에서 50%로 장내 미생물 개수가 인체 세포와 1:1에 가까운 비율이 된다고 해서 인체 미생물의 중요성이 떨어지는 것은 아니다. 이 점에서 우리가 반드시 알아야 하는 점은 세균은 두 배로 불어나는 속도가 인간 세포와 비교할 수 없이 빨라서 변화에 대한 미생물의 대응은 엄청나게 빠르다. 예를 들어서 가장 흔한 대장균의 경우 불과 15~20분이면 2배로 늘어나 불과 한 시간이면 숫자가 16배로 늘어나고 2시간이면 256배, 4시간이면 65,536배, 8시간이면 약 42억 9,500만배로 불어나서, 만약 초기에 눈에 보이지 않는 극히 작은 1,000만 오염되어도 8시간이면 4.2조 개 이상 불어나는 무서운 번식력 때문에 필자는 숫자는 큰 의미는 없다고 생각한다. 

<인간의 세포와 장내 미생물의 관계>

초기의 장내 미생물 총(Microbiota)과 인체와의 관계에 관한 연구는 2012년 Qin등이 저명전문지 Nature에 정상인과 당뇨병 환자의 장내 미생물 총이 상당히 다른 것을 발견하였고 이후, 세인트루이스 워싱턴 대학교 제프리 고든(Jeffrey Gordon ) 교수의 연구팀에 속한 미생물학자 루스 레이(Ruth Ley)의 실험에서 마른 쥐와 비만 쥐의 미생물 총을 비교했더니, 비만 쥐의 경우 마른 쥐에 비해 의간균(Bacteroidetes)은 절반 수준이지만 후벽균(Firmicutes)은 비슷한 수준으로 나타났다. 후벽균을 비만세균이라고 생각했다. 

더욱 놀라운 사실은 2013년에 Walker & Parkhill등이 비만하고 마른 쌍둥이 사람의 분변을 각각 채취하여 일란성 쌍둥이의 생쥐에 장내 미생물 총을 이식하였더니, 비만한 쌍둥이에서 이식받은 생쥐는 비만하여 졌고, 마른 쌍둥이에게 이식 받은 일란성 쌍둥이 생쥐는 마른 생쥐가 된다는 사실을 Science지(2013)에 발표하였다. 비만하게 된 생쥐에게 저지방 고섬유의 다이어트 식이 조절을 했는데도 여전히 비만한 결과를 Cell지(2014) 발표하여 지금까지 살이 찌고 비만해지는 이유가 고지방, 저섬유의 과식과 운동량 부족 때문만이 아니라, 장내 미생물의 의해 유발되었을 가능성이 있음을 알 수 있다. 

또 다른 실험에서는 비만을 유발하는 미생물이 사람 간 전염될 수 있다는 사실이 밝혀져서 ‘비만세균’이 정말로 있다는 확신을 얻었다. 장내 미생물과 비만과의 관계를 잘 설명한 Jeffrey M. Friedman는 상금으로는 Nobel 상의 3배나 되는 Breakthrough Prize를 받았고 간단하게 <그림 3>과 같이 표현하였다. 

 우선, 비만에 원인 중 하나는 고열량 지방과 저 섬유 식이 조절을 하게 되면 장내 미생물 총이 바뀌어서 휘발성 짧은 지방산(Short Chain Fatty Acid, SCFA)이 장내에 적게 생기고, 장 점막의 보호 능력dl 저하해서 장 점막 사이가 간격(Cell,2013)이 생기면 염증이 생기면서 장 이상(Dysbiosis)이 발생한다. 나쁜 장내 미생물이 생겨서 장 점막의 손상이 생겨서 염증이 생기면 간 조직 내에 당(Glucose)은 늘어나서 지방간으로 변하고 최종 간 괴사가 일어날 수도 있다. 간 조직에 당이 계속 늘어나면 혈관에는 당이 부족하여 뇌에서는 당이 부족하다고 인지하여 지방세포에서 렙틴(Leptin)을 제어하여 식욕을 없애야 하지만 식욕을 촉진하는 아디포넥틴 호르몬과 같은 지방, 탄수화물 대사를 촉진하여 과체중이 될 수 있다. 

만약, 장내 미생물 균총이 정상적이면 장내 미생물이 만든 CFA가 장막을 통과하면 혈관 내에서 포도당을 새롭게 합성(Gluconeogenesis)하는 작용이 활발하게 일어나서 뇌가 영양원으로 쓰는 포도당이 충분하다고 인지하여 식욕억제 호르몬 렙틴을 분비하여 식욕을 떨어뜨려서 먹는 양을 줄여서 정상 체중과 정상적인 신체활동이 일어난다. 아울러 먹은 후 포도당이 충분한데도 불구하고 간에 많이 분포하게 되면 포도당을 조절하는 인슐린(Insulin)이 비정상화되면서 Insulin Sensitivity가 떨어지는 Insulin Tolerance(인슐린 내성)가 생기게 되면서 2형 당뇨병 원인이 되기도 한다.

소화 장기 내의 마이크로바이옴과 뇌신경학 분야에 관한 연구는 하버드대학교가 MIT의 우리나라 허준열, 글로리아 최 부부 박사가 2017년에 Nature지에 장내 미생물을 개선하면 자폐증(Autism)이 걸리지 않는다는 결과를 학문적으로 분석하여 발표하였다. 암 환자의 획기적 치료제로 인정받는 면역관문억제제(Immune checkpoint inhibitor)로 암 치료에 사용할 때도 나쁜 장내 미생물은 가진 환자는 치료가 안 되고, 좋은 장내 미생물을 보유한 환자는 훨씬 치료율이 높다는 Science지(2018) 발표도 좋은 예가 되고 있다. 

< 마이크로바이옴 신약>

마이크로바이옴이 질병을 치료할 수 있다는 결과가 많이 발표되면서 이제 마이크로바이옴 신약이라는 용어가 자리 잡기 시작하고 많은 개발이 이루어지고 있다. 신약은 초기에는 주로 “마이신(Mycine)”과 같은 약효가 있는 저분자 화학물질을 천연 또는 합성신약에서 개발되었고, 단백질의 기능이 연구되면서 고분자의 단백질 신약이 지금까지 실용화되었다. 최근 세포배양, 유전자 재조합 및 조작 등의 생명공학 방법을 직간접으로 활용한 단백질 신약이 바이오신약으로 특허가 끝난 모방 의약품인 바이오 시밀러(Biosimilar)와 모방하였지만 개량되어 기능이 향상된 바이오 베터(Biobetter)가 있다. 

바이오신약과는 다르게 특허가 만료된 화학약품도 바이오 제너릭(Biogeneric)도 바이오신약 방법으로 생산할 수 있다. 마이크로바이옴 신약은 타인의 건강한 대변을 받아서 건강을 회복하는 대변이식(Transpoosion, poo는 대변)방법이 초기 유래라고 할 수 있다. 항생제 남용, 식습관의 변화, 항균 제품에 대한 맹신 등으로 현대인의 몸속 미생물 조성이 점점 더 악화하여 배앓이가 늘고, 피부는 더욱 민감해지고, 심지어 정신건강이 위협받고 있다.  특히, 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficle) 감염증 같은 자가 면역질환은 기존 항생제로는 치료할 수 없어서 심지어 사망하는 환자가 생기기도 한다. 클로스트리듐 디피실 감염병에 걸리면 환자 20%가 전혀 항생제가 듣지 않는데 놀랍게도 대변 미생물 이식하면 86%의 높은 완치율을 보여주는 기적의 치료제(New England J. Medicine(2013))이다.

2022년 12월 미국 식품의약청(FDA)에서는 세계 최초로 마이크로바이옴 치료제를 승인하여 인간의 장내 미생물을 활용한 질병 치료제의 첫 상용화다. FDA는 2022년 11월 30일 스위스 제약사 페링파마슈티컬스이 인수한 리바이오틱스(Rebiotix)가 개발한 클로스트리디오이데스 디피실 감염(CDI) 치료제 '레비요타(Rebyota·RBX2660)'에 대해 정식 승인을 발표했다. CDI(Clostridium difficle infection 는 항생제가 장내 유익한 미생물까지 공격하면서 독소를 생성하는 디피실 균이 증식해 재발률이 높고 사망에 이를 수 있다. 미국에서 CDI로 인한 사망자 수가 연간 1만 5,000명에서 3만 명에 달하는 것으로 추정된다. CDI는 대변 이식 시술법에서 착안하여 인간의 분변에서 추출한 미생물을 정제해 만든 마이크로바이옴 약품으로 직장을 통해서 투약된다. 이런 미생물 총의 마이크로바이옴 제품 승인조치는 앞으로 살아 있는 미생물을 신약으로 개발하는 중요한 이정표가 될 것이다. 

<맺는말>

인간의 세포 수와 인간과 함께 살아가는 미생물의 수는 1:10으로 아무 생각 없이 대중 강연이나 책을 집필하면서도 사용했는데, 이제 자세히 분석하니 인간 세포 37조 개와 인체 미생물 수 39조로 대략 1:1의 비율로 밝혀져서 미생물 전문가로서 10배나 차이 있는 숫자로 이야기해 왔으니 참 부끄러울 뿐이다. 그럼 왜 이런 큰 오류가 났을까를 생각해 보았다. 현재 기술로 장내 박테리아 숫자에 오류가 생기는 이유는 우선은 여전히 배양할 수 없는 미생물 종류가 현재와 같은 과학기술에도 불구하고 아주 많아서 전체 숫자를 셀 수 없었기 때문이라고 추정할 수 없었다. 하지만, 최근 분변 g당 920억 마리의 박테리아 존재한다고 분석하였고, 초기 분석한 1,000억 개와 비슷한 숫자이지만, 소화기관 내 음식물 부피가 초기에는 1-1.2kg으로 추정했는데, 비해, 최근에는 0.41 liter(0.43kg)로 약 3배 가까이 차이가 난대서 생긴 오류로 생각한다. 

 하지만, 인체 미생물에서 박테리아도 아직 배양하여 확인할 수 있는 숫자는 모호할 뿐만 아니라 최근, 지금까지 발견하지 못했던 균주가 수없이 많이 보고되고 있어서 좀 더 많은 연구가 필요하다고 생각한다. 놀라운 사실은 인간 세포의 종류별로 수명은 다르고 뇌, 신경세포와 눈의 수정체는 사람의 수명과 같아서 교체되지 않는다고 하니 인간 수명은 이미 정해진 것이 아닌가는 의문이 든다. 하지만, 하루에 약 3,300억 개(80g)의 인간 세포가 새로운 세포로 교체된다고 하고 속도로는 매초에 380만 개 이상의 세포가 교체된다니 인간은 살아있는 거대한 생명 공장이 가동되고 있고 정말이지 인간은 쉬지 않고 새로운 세포를 만들어서, 생명의 기운이 찬 새로운 부품을 엄청난 속도로 교환하여 최적의 상태로 만든다는 것을 알 수 있었다. 하지만 뇌, 신경, 눈 수정체는 인간 스스로 교체할 수 없지만, 현재 개발된 만능유도 줄기세포로는 얼마든지 배양하여 교체할 수 있어서 미래의 인간 수명은 우리의 노력에 따라서 충분히 연장할 수 있을 것으로 생각한다.

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