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인체 내 자가 복구 능력이 있는 줄기세포는 의학적으로 사용하여 치료가 어려운 질병을 치료할 수 있어서 혁신적 의료혁명의 주인공이고 환자에게는 희망 신기루이기도 하다. 사실, 의약품의 도움 없이도 피부에 난 작은 상처가 저절로 낫는 것이나 헌혈 후 금방 혈액이 정상으로 재생산되어 건강하게 살아가는 것은 모두 줄기세포가 자가 복구 능력이 있기 때문이다.
줄기세포 치료(Stem cell therapy)는 인위적으로 만든 줄기세포를 이용하여 질병을 치료하는 행위이다. 현재까지 널리 알려진 줄기세포 치료법은 조혈모세포 이식(Hematopoitic Stem Cell Therapy, HSCT)으로 주로 골수를 뽑아서 이식하는 방법을 사용하였다. 조혈모세포 이식은 지난 30년 동안 백혈병이나 림프종과 같은 질환 환자치료에 주로 사용되었는데, 건강한 골수 기증자의 골수를 환자에 주입하여 환자에 부족한 세포를 만들어 내는 줄기세포를 만들어 암세포를 제거하였는데, 면역세포를 활성화하여 암을 치료하였다.
하지만, 줄기세포의 무한증식 능력으로 과도한 줄기세포 발생은 오히려 심각한 부작용이 일으켜서 이식 세포가 암세포로 바뀌거나 환자에게 새로운 질병이 발생할 수 있는 위험성도 크다. 줄기세포 배양은 초기 배아 줄기세포에 중점을 두고 연구되었지만, 난자의 채취, 수정란이용 등 인간존엄성에 관련된 심각한 생명윤리 문제에 부닥치게 되었다. 해결책으로 핵을 제거한 난자에 체세포의 핵을 삽입하는 체세포 핵 이전 줄기세포로 발전하였지만, 여전히 난자를 사용하여 생명윤리 문제를 해결하지 못해서 더 이상 발전하지 못했다.
최근, 완전히 분화된 성체 세포에 4개의 역 분화 인자를 넣어서 생체 분화시계를 거꾸로 돌려서 역 분화한 유도만능 줄기세포(Induced pluripotent stem cell, iPS)가 일본에서 개발되어 생명윤리 문제에 저촉되지 않고 세포 및 유전자 치료에 사용할 수 있어서 질병치료 활용에 많은 기대를 하고 있다. 특히, 인체 손상이나 회복이 어려운 질병 치료에 적용이 가능한 세포/유전자 치료나 조직공학 기술을 사용하는 재생 의학(Regenerative medicine)에서는 유도만능 줄기세포 개발 성공으로 획기적 발전을 기대하고 있다.
하지만, 새로운 과학기술로 확장된 치료 의약품(Advanced Therapy Medical Products, ATMPs)은 규제기관에서 정확한 기전(Mechanism)과 재현성이 있는 과학적 타당성이 요구되고 있을 뿐만 아니라 시장진출도 제품 품질뿐만 아니라 안전성과 효능에 대한 엄밀한 요구사항이 충족되어야 허가하고 있어서 더 많은 연구와 엄격한 임상실험을 요구하고 있다.
<줄기세포치료제의 등장>
줄기세포치료제는 2012년 캐나다에서 스테로이드에 반응하지 않은 어린이 급성 이식과 숙주질환관리를 위해 줄기세포치료제가 조건부 승인 (Prochymal-First stem cell drug approned(2012.5.22.)) 되면서 시작되었다. 미국 FDA는 분만 후 아기 탯줄에 있는 제대혈(탯줄 혈액, Cord blood) 에서 추출한 5개의 조혈모세포 제품을 혈액 및 면역 질병 치료에 승인(Rosemann A.(2012). J. Cell. Biochem.)하면서 본격 출범하였다. 제대혈에는 줄기세포 치료에 많이 사용되는 혈액 성분을 만드는 조혈모세포와 뼈, 연골, 신경세포, 표피세포를 재생하거나 암과 유전 및 대사질환을 치료할 수 있는 중간엽 줄기세포(Mesenchymal stem cell)가 풍부하여 의료적 가치가 매우 높아 아주 귀중한 자원이다.
자신이나 가족을 비롯한 환자치료에 매우 효과적인 줄기세포의 보물창고인 제대혈이 출산 후에 잘 보존될 필요성이 높지만 현재 잘 보존되고 있지 않는 실정이다. 치료용 줄기세포의 사용 허가는 2013년 일본 정부가 줄기세포 치료를 정부허가를 받지 않고 의사의 책임 하에 할 수 있도록 허용하여 일본 국내뿐만 아니라 많은 해외 원정 환자들 치료에 사용되어 줄기세포 치료연구가 활성화되었다. 일본정부의 이런 결정은 교토대학교 야마나카 신야교수가 2012년 유도 만능줄기세포로 노벨 생리의학상을 받은 것도 크게 작용했을 것으로 추정한다. 대만 정부도 2018년 자가 말초혈액 조혈세포 이식, 자가 면역세포 치료, 자가 지방 줄기세포 이식, 자가 섬유아세포 이식, 자가 골수 간엽 줄기세포 이식, 자가 연골세포 이식과 같은 6가지를 환자에게 자신 줄기세포를 이용한 치료를 승인하였다.
일본 정부는 2018년에 드디어 세계 최초의 척수손상 치료를 위한 줄기세포치료제 상용화를 허가하였다. 에이즈(후천성면역결핍증후군,HIV)의 경우는 2007년 독일 베를린에서 첫 번째 환자가 보고되었고, 12년이 지난 후인 2019년 줄기세포 치료로 완쾌한 2번째 사례를 유명 국제지 Nature지에서 발표하였다. 현재 입증된 줄기세포 치료는 각막, 망막, 조혈 줄기세포/골수 이식, 뼈, 피부를 대상으로 한 임상에서 많은 성공을 하였다. 면역조절, 근골격계(정형외과 치료 등), 심혈관 질환(경색, 심부전, 말초동맥), 눈 질환, 신경계 질환(파킨슨, 알츠하이머, 뇌졸증, 다발성 경화증, 근위축성 측색경화증, 척수 손상 등), 치아재생 및 당뇨병 등에 현재 임상 또는 전 임상 단계 치료법을 개발 중에 있다. 줄기세포 치료제에 대한 연구는 많은 질병을 대상으로 연구되고 있지만 어느 정도 성공적인 결과를 보이는 6가지 케이스를 아래와 같이 소개하고자 한다.
<줄기세포 치료 성공 예>
1) 상처 및 피부 회복
줄기세포는 인간의 세포 성장을 촉진하는 작용을 이용하여 내 외상 상처를 회복시킬 수 있다. 보통, 사람이 성장한 후 상처를 입으면, 피부에 조직화 되어있는 콜라젠 구조가 바뀌고 모낭이 손실될 뿐만 아니라 피부가 재생되면서 혈관이 불규칙하게 형성되어 보기 싫은 흉터가 남게 되는데, 태아(胎兒)가 상처를 입으면 줄기세포가 활동하여 흉터가 없이 정상조직으로 재생된다. 이런 줄기세포의 특성을 이용하면 성인에게도 흉터 조직이 형성되지 않고 태아의 상처 치료와 유사하게 재생반응을 하여 흉터 없이 치유도 가능하다.
최근, 영국 케임브리지대학 바브라함 연구소는 성체 세포를 줄기세포로 역 분화하는 유도만능 줄기세포 만드는 과정인 역 분화 인자 4가지를 13일 동안 53세의 여성 실험자에게 주입한 결과, 30년 되돌린 23세의 피부로 돌리는데 성공(e Life, 2022.4)하였고, 피부의 기능도 <그림 1>에서 보듯이 콜라겐과 단백질이 많이 형성되어서 젊은 피부로 정상적인 역할을 한다는 것을 알 수 있어서 피부세포의 노화시계를 30년 되돌려진 것을 발견하였다. 콜라겐은 뼈와 연골, 힘줄, 인대를 구성하며 상처 치료에도 관여하기 때문에 노화된 뼈, 연골, 힘줄, 인대도 젊게 회춘할 수 있을 것으로 기대한다.
원래, 역 분화 인자는 50일이 소요되는 데 13일 만에 역 분화하여 회춘한 것으로 줄기세포가 상처 부위로 매우 빨리 이동하는 것을 알 수 있다. 또한, 알츠하이머 치매 증상과 관련된 유전자인 APBA2 와 백내장 발생에 관여하는 MAF 유전자 기능도 젊은 사람과 같은 상태로 바꾸어 치료 가능성을 보여주고 있다. 이번 코로나19의 대 유행 시 면역이 약한 노인층이 많이 사망했는데, 줄기세포로 면역세포도 충분히 회춘시킬 수 있을 것으로 예상하여 감염 병에도 잘 견디고, 백신의 효과도 훨씬 높일 수 있어서 결국 인간 수명도 획기적으로 늘어날 것이다.
2) 시각 장애 극복
시력을 되찾기 위해서 2003년 낙태한 태아의 망막세포에서 얻어진 각막 줄기세포를 손상된 눈에 이식하여 성공적으로 시력을 회복하였다. 그 후, 2003년부터 2005년까지 2년 동안 태아 망막세포에서 얻은 각막 줄기세포 이식 방법으로 영국의 Susex Queen Victoria병원에서 40여 명의 환자 시력을 되찾게 하였다. 하지만, 낙태한 태아 망막의 줄기세포를 사용한 점에서 앞으로 나쁘게 악용될 우려가 있다는 문제점은 있었다. 최근 일본 오사카대학 나시다 고지 교수팀은 안구 표면 각막상피가 상처가 있는 각막 상피세포 피폐 증 환자 4명에게 줄기세포 배양으로 얻은 각막을 이식하여 3명의 환자는 충분한 시력을 회복하였다는 결과(전자신문, 2022.4.10)는 각막 줄기세포 이식 가능성이 커지고 있다는 것을 의미한다.
3) 뇌신경 손상
뇌 및 척수의 신경세포가 손상되어서 단백질이 변성하여 독성을 띄면서 생기는 파킨슨병(알파 시누클레인(alpha-synuclein) 응집), 알츠하이머병(아밀로이드 반(Amyloid plaque), 타우(Tau) 응집)은 신경세포가 사멸하여 생기는 질병이고 아직 까지는 마땅한 치료제가 없는 것이 현실이다. 파킨슨병을 맞춤형 줄기세포로 치료한 세계 첫 임상시험 성공은 우리나라 과학자인 김광수 교수(미국 하버드 의대)가 환자의 피부세포를 역 분화하여 얻어진 유도만능 줄기세포를 신경전달에 중요한 도파민 신경세포로 분화하여 2017년과 2018년 두 차례 환자의 뇌에 이식에 성공하여 현재 환자가 수영이나 자전거를 탈 정도로 회복된 결과를 세계적인 의학 잡지인 New England Journal of Medicine(2020.5)에 발표 하였다.
4) 후천성면역결핍증(AIDS,에이즈) 감염 환자 치료
에이즈(AIDS)를 발병시키는 HIV 바이러스는 인간의 CCR5라는 단백질에 붙어서 면역세포에 감염되면서 결국 면역결핍을 발생시켜 발병한다. 에이즈 환자에게 CCR5 단백질이 변이가 있는 조혈모세포를 이식하면 결국 HIV 바이러스가 인체에 접촉할 수 없게 되어서 에이즈를 치료할 수 있게 된다. 최초의 에이즈 치료는 2007-2008년 미국 에이즈 환자가 급성 골수 백혈병에 걸려 독일에서 백혈병 치료를 위해서 조혈 모세포를 2번 이식받았는데, 3개월 후 에이즈가 치료된 것을 알게 되었고, 이때는 왜 에이즈가 치료되었는지는 정확히 알지 못하였다.
그 후 10년이 지난 2019년 영국 UCR 의대 라빈드라 굽타교수팀은 HIV에 감염된 환자에게 CCR5생성 유전자가 일부 변이가 있는 조혈모세포를 이식한 후 18개월이 지난 뒤에도 HIV가 검출되지 않았서 치료되었고, 면역세포 역시 CCR5를 만들지 않는다는 사실을 Nature지(2019)에 발표하였다. 결국, 207년 미국인이 급성골수 백혈병 치료에 사용한 조혈 모세포가 CCR5 단백질이 변이가 있다는 사실을 인지하였고 에이즈 환자에게 CCR5 변이가 있는 조혈모세포를 환자에서 이식하면 에이즈 환자를 치료할 수 있다는 사실을 밝혔다.
유명 국제지 Nature지(2019)에서는 첫 번째 치료는 급성 골수 백혈병 치료에 CCR5가 변이된 것을 모르고 이식했지만, 에이즈가 치료되었기 때문에 첫 번째 치료로 인정하고 CCR5가 변이된 조혈모세포를 인지하고 에이즈로 치료한 2019년의 경우를 2번째 치료 Case로 발표하였다. 사실은 이보다 먼저 2018년 중국의 허젠쿠이가 아버지와 엄마가 에이즈 환자인 부부의 수정란에 CCR5를 유전자 편집하여 에이즈에 내성이 있는 쌍둥이를 출산에 성공했다고 “인간 유전체 편집 국제학회”에 발표했다가 전 세계에서 생명윤리문제로 큰 비난을 받고 중국법원은 3년의 징역형을 선고받았다. 줄기세포는 아니지만, CCR5유전자가 에이즈발병에 중요인자임을 알았다.
5) 배아줄기세포로 간 질환치료
일본 국립 세이이쿠 의료연구센터는 2019년 10월 선천성 요소회로 이상 증을 앓고 있는 신생아에게 줄기세포를 분화해 만든 간세포를 이식했다. 요소회로 이상 증은 요소 관련 효소가 부족해 고 암모니아 혈 증 과 중추신경계 독성이 나타나는 선천성 질환이다. 간이식이 필요하지만, 환자가 신생아라 간 이식이 불가능해 적절한 체중인 6kg이 될 때까지 생존할 수 있도록 배아줄기세포를 이용해 분화한 간세포를 이식하는 임시조치를 취했다. 생후 6일째에 1억 9,000만 개의 분화 세포를 이식했고, 신생아는 상태가 안정돼 지난해 12월 일시 퇴원했으며 신생아 몸무게가 6kg 이상으로 늘어난 2020년 3월 아버지의 간 일부를 이식하여 성공하였다.
6) 치아 재생
옛날이야기에 장수하시는 노인은 새로운 치아가 돋아나와 음식물을 잘 소화시킬 수 있어서 장수한다는 이야기가 있다. 영국 런던의 King’ College의 과학자들은 쥐를 이용한 줄기세포 치료실험에서 완벽한 치아를 재생하는 방법을 발견하였다. 이론적으로 환자의 줄기세포를 잇몸에 이식하면 새로운 치아가 생겨서 3주가 되면 완벽한 치아로 성장할 것으로 예측한다. 즉, 이식된 줄기세포는 턱뼈와 결합하고 신경과 혈관을 연결하도록 하는 생화학물질이 원래 치아가 자랄 때처럼 일어나는 현상과 유사하다. 하지만, 줄기세포가 빠진 치아와 대체하기 위해서는 아직까지 많은 연구가 필요하다.
<맺는말>
줄기세포 치료에 대한 연구는 현재 거의 모든 인체 질병을 치유하는데 연구되고 있을 뿐만 아니라 인간의 불임(不姙)문제를 해결하기 위해서 남성의 피부세포에서 정자 전구세포를 만들 수 있을 정도로 발전하고 있다. 가장 최근 확립된 줄기세포인 유도만능줄기세포도 모든 질병문제를 해결해 줄 수 있다고 생각했던 것과는 달리 먼저 역 분화에 사용되는 4가지 역 분화 인자(Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc 유전자) 중 2개(c-Mys, KIf4)가 발암인자여서 문제시 되고 있다.
또한, 역 분화 인자를 바이러스를 이용하여 인체에 주입하면 바이러스 유전자가 무작위로 인체에 삽입되어 암으로 발전할 우려가 크다. 더구나, 피부세포를 이용한 역 분화는 역 분화 성공 율이 1/1,000 밖에 되지 않아서 효율성에 아주 낮은 큰 문제점이 있어 실용적이 사용도 어려웠다.
하지만, 줄기세포 연구 진척도 엄청난 속도로 발전하여 유도만능 줄기세포는 문제가 되는 바이러스를 전달체로 사용하지 않고 나노크기의 운반체인 Xfect라는 나노입자(Nanoparticle)를 이용하여 역 분화 인자를 핵에 삽입하는 방법이 개발하였다. 또한, 피부세포에서 역 분화하지 않고 신경줄기세포에 역 분화한 유도만능 줄기세포는 피부세포에서 역 분화한데 비해서 100-3,000배 역 분화 효율도 높고 역 분화 시간도 5배 빨라서 효율성이 아주 높게 나타나는 결과를 얻었다. 역 분화 시 4개의 인자 중 2개의 발암인자를 사용하지 않고 만드는 방법도 개발하고 있다.
최근에는 역 분화 인자를 사용하지 않고 저분자 화합물, 단백질, 비 바이러스성 물질 및 에피좀과 같은 비 삽입벡터를 사용하고 있다. 단백질 사용은 우리나라 서울대병원 김효수교수와 의생명연구원 권유욱박사팀이 지스캔4(Zscan4) 단백질 사용하여 역 분화 효율성을 높이고 체세포를 젊게 하는 능력을 찾았다. 초기 줄기세포가 과도하게 만능이라고 생각하여 많은 질병 치료가 가능하다고 판단하여 정밀한 과학적 검증이 없이 사용하여 치료도 되지 않을 뿐만 아니라 오히려 많은 부작용을 만들었다고 생각한다.
대표적인 부작용은 2010년 독일의 줄기세포 클리닉 X-Cell센터에서 10살의 어린이가 뇌출혈이 일으키는 스태미나 (STAMINA)사건과 2012년 이탈리아의 X-Cell센터에서는 줄기세포기능은 없고 오히려, 위험한 오염물질이 포함되어서 클리닉을 폐쇄한 사건이 있었다. 그리고 일본의 원정치료를 받던 한국인이 폐동맥 색전증으로 사망한 사례나 이스라엘의 9살 어린이가 러시아에서 태반 줄기세포를 이식받다가 뇌종양(2009)에 걸린 사례가 보고되고 있다. 이외에 줄기세포 치료와 관련된 피해 사례가 세계 곳곳에서 보고되고 있어 아직은 해결해야할 문제점이 많다.
현재는 면밀하고 엄격한 임상실험으로 현재까지 줄기세포 치료의 문제점을 하나씩 수정하여 점차 안전하고 치료효율이 높은 방법들이 속속 개발되어 성공하고 있다. 이제 2022년 영국에서 발표한 피부 23년 회춘이라는 획기적 결과와 한국인 과학자가 발표한 파킨슨 환자의 치유는 줄기세포를 이용한 재생의학 분야의 무한한 발전에 방아쇠를 당긴 희망찬 결과이고 해당 환자들에게도 큰 희망을 주고 있다.
- 기사입력 2022년12월20일 16시30분
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