오태광의 바이오 산책 <59> 인체독성 활성산소 및 활성 카보닐 화합물 (Reactive Oxygen Species(ROS) and RCS(Reactive Carbonyl Species) > News Insight

  인체는 물론, 환경과 동식물에도 위해(危害)를 주는 화학물질이나 생물체를 독(毒)이라 한다. 독성물질에는 생체활동을 저해하는 중금속이나 동식물이 만드는 독성 화학물질이 있고, 페스트균, 콜레라, 이질, 폐결핵, 독감, 코비드19 등과 같이 병을 유발하는 살아 있는 병원생물까지 포함하고 있다. 

인체는 외부에서 유래된 외부 독성물질과 인체 내부에서 대사활동 중 생기는 내부 대사성 독성물질로 외부 독성물질은 크게 두 가지로 나눌 수 있다. 

외부에서 유래된 독성 화학물질의 예는 뱀독, 복어 독, 독버섯의 독이나 카드뮴, 수은 등 중금속과 청산가리, 비소화합물 등의 독극물이 있고, 먹거나 피부로 유입되면 아주 짧은 시간 내에 생명을 위협받을 수도 있다. 인체가 정상적인 대사활동을 하여 에너지를 얻어 성장, 번식 등의 생리 활동을 하면서, 인체는 항상성을 유지하는데, 항상성이 깨어지면서 유익하게 사용되는 대사물질이 과잉 또는 너무 적게 생기면서 일어나는 비정상 상태가 된다. 비정상적 대사로 만들어진 대사산물의 독성은 질병이나 장애로 진행되어 건강을 해치거나 암, 뇌신경 질환, 당뇨/고혈압 등 무서운 질병으로 발전할 수 있다. 

이런 인체 내 비정상적인 대사활동을 유발하는 주요 독성물질로 활성산소(Reactive Oxygen Species, ROS)와 활성 카보닐 화합물(Reactive Carbonyl Species, RCS)을 예로 들 수 있다. 인간 대사과정 이상으로 생기는 질병은 오랫동안 쌓인 개인 습성에 의해서 발생될 수 있어서 간과하기 쉽지만, 걸리게 되면 쉽게 회복하기가 어려울 경우가 많다. 많이 거론되고 있는 당뇨병, 고혈압, 심장 및 신장 이상, 치매 등 성인병 중 많은 질병의 원인이 개인습성에 의한 대사이상이다. 즉효적이고 효과적인 치료약이 아직 많이 개발되지 않아서 치료보다는 병 진행을 막아주는데 주력하는데, 최근 획기적으로 발전된 현대 과학 기술로도 여전히 치료에 어려움이 많다. 

인체 유전체 분석이 완료되면서 개인적으로 대사기능이 약한 부분을 보완하거나, 유전체 가위기술로 문제가 되는 유전자를 치환도 할 수 있지만, 아직은 치유보다는 이상 화합물이 발생하지 않게 하는 정상적으로 대사활동을 유지하는 생활 습관의 중요성이 강조되고 있다. 개인 간 차이가 크기 때문에 개인 맞춤형 치료가 필수적이어서, 가능한 치료약이 개발되더라도 당연히 비용이 많이 드는 큰 문제점이 있다. 

독성 화합물은 먹거나 접촉에 주의를 하면 가능하지만, 인체 대사과정에 생기는 독성 활성산소와 활성 카르보닐 화합물(ROS & RCS)은 생체 내에서 일어나기 때문에 감지도 어렵고, 비정상 상태가 되더라도 치유가 어렵다. 인체대사 과정에서 생기는 ROS와 RCS의 발생하는 원인을 알아보고, 건강을 유지하기 위한 예방이나 치료건강에 대해서 알아보자. 

<항상성 유지>

항상성(Homeostasis)은 생체가 내외부의 다양한 환경변화에 반응하여 생체 내부인자를 과도하게 변화하는 것을 막으면서 일정한 수준을 계속 유지하는 것을 의미한다. 생체 내 환경변화로 깨어진 생체 평형상태를 원래대로 복구하여 최적의 생체로 만들어 주는 현상을 항상성 유지라고 설명하고, 대부분의 생체 대사/유지활동과 깊은 관계를 가지고 있다. 

항상성은 생명현상에 중요한 개념으로 질병이 발생하는 가장 근원적인 이유 중 하나이고, 항상성이 깨지면서 인체 면역력이 급격히 떨어지면서 질병에 걸린다. 가장 중요한 체온조절, 혈액 내 수분 량으로 삼투압 조절 및 혈액내 당분조절과 같은 중요한 생명기능을 유지하는 기능은 간뇌(間腦)의 시상하부에서 조절하고 있다. 

생체가 항상성을 유지하기 위해서는 변화를 감지하는 센서(Sensor), 변화한 생체환경을 정상화시키는 효과적인 조절기작으로 신경과 호르몬을 사용하고, 호르몬의 과잉분비를 조절하는 음성 되먹임(Negative feedback)으로 항상성을 유지하고 있다.

 <활성산소>

 건강에 관심을 가지면 활성산소가 인체에 유해하다는 이야기를 많이 듣지만, 보통 산소는 생물체가 살아가는데 필수적인 요소인데, 활성이란 용어가 붙으면 왜 몸에 나쁜지 의문이 생긴다. 활성산소는 일반적으로 공기를 호흡하면서 얻는 산소가 몸속에서 대사를 하는 화학반응을 하면서 반응성이 큰 불안정한 상태의 산소로 바뀌어 생체에 중요한 탄수화물, 단백질이나 지방을 변형하여 비정상 상태를 만들어 준다. 

호흡으로 얻은 신선한 산소는 혈액 적혈구의 헤모글로빈에 붙어서 세포로 이동하여 세포가 에너지 대사(TCA cycle)과정에 사용되고, 생성된 이산화탄소를 제거한다. 세포내에서 에너지나 필요한 화학물을 만드는 유익한 대사가 되는 과정에서 보통 공기 중 산소형태인 3중항 산소(Triplet, 3O2)가 불안전한 활성산소로 불리는 1중항 산소(Singlet Oxygen,1O2)로 바뀌게 된다. 1중항 산소는 반응성이 매우 커서, 다른 생체물질과 반응하여 불활화시키거나 무차별로 정상세포를 공격하여 암, 당뇨, 동맥경화, 뇌신경 질환과 같은 각종 질병이나 생체 노화(老化)의 원인이 되고 있다.

 활성산소는 인체의 유전정보(DNA)를 공격하여 파괴하고 정상적인 단백질을 공격하여 불활성화하여 단백질이 가지는 고유기능인 에너지를 만들 수 없게 하여 가장 근본적인 생체성장/생식을 할 수 없게 비정상적 생체상태를 유발하여 질병으로 최종적으로 세포를 죽게 한다.

 인체에서 활성산소가 생기는 이유는 심각한 환경오염, 반응이 큰 화학물질, 원활하지 않은 혈액순환 불량 및 강하고 지속적인 스트레스가 중요 원인이다. 활성산소가 과량으로 존재할 시는 큰 문제가 되지만, 최근 연구에서는 면역체계 강화, 근육재생, 당뇨병 억제, 퇴행성관절염을 완화시키는 순기능도 보고되고 있고, 생체 내에 신호전달과 항상성 유지에 필요하다. 

실제로는 활성산소가 호흡하는 동안 자연히 발생하고 없어지기 때문에 정상적인 현대인은 특별한 관심을 가지지 않아도 되지만, 염증발생, 과음, 과도한 흡연, 질병에 걸린 비정상인 몸 상태 등에서는 과도한 활성산소가 생길 수 있어서 조절<그림 1>이 필요하다. 일반적으로 금연과 절주, 꾸준하고 적절한 유산소 운동(2시간/일 이내)과 플라보노이드(블루베리, 크린베리), 셀레늄(시금치, 당근, 현미 등)섭취, 항산화제가 많이 포함된 신선한 과일/채소 섭취를 하면서, 특별히 많은 스트레스가 쌓이면 적절한 항산화제의 섭취도 필요하다.  

 <활성 카르보닐 화합물의 생성과 발병> 

   활성 카르보닐 화합물(Active Carbonyl Compound)은 카르보닐기(>C=O)를 가진 화합물로 X-CO-Y의 카르보닐기에 X, Y치환되는 알킬, 아릴기(R)와 수소(H), 알킬(R), OH, NH2 등에 따라서 알데하이드(R, H), 케톤(R,R), 카르복실 산(R, OH), 에스테르(R,R), 아미드(R, NH2)등으로 분류한다. 인체 내 활성 카르보닐 화합물은 불포화 지방산이 활성산소나 다른 효소작용으로 이중결합을 가진 활성카르보닐화합물인 MAD (Malondialdehyde), HNE (4-Hydroxy-2-nonenal)등을 만들어 유전자 및 단백질을 변성시키면서 질병이 발생한다. 

인체 내 지방은 음식물로 섭취하여 얻어질 수도 있지만, 약 37조개의 인간세포는 모두 인지질(燐脂質)의 2중 막으로 구성된 세포막으로 둘러싸여 있는데, 이중 하루에 3,000억 개 세포가 소멸되고, 재합성되는 과정에서 세포막의 인지질이 과산화반응이 일어나 활성 카르보닐 화합물을 만들 수 있다. 세포막은 이중의 지방 인지질로 <그림 2>와 같은 구조를 가져서 불포화 지방산이 과산화(Peroxidation)되어 독이 있는 활성 카르보닐화합물인 반응성이 큰 알데하이드를 만들 수 있다. 인체의 세포막의 경우는 이중 결합이 4개(C20H32O2, 5,8,11,14 이중결합 위치) 있는 불포화지방산인 아라키돈산(Arachidonic acid)이 많아서 쉽게 활성 카르보닐 화합물을 만들 수 있다. 

비록, 음식물로 지방을 섭취하지 않더라도 세포막 구조를 만드는 지방산이 과산화(Lipid peroxidation)반응하면 얼마든지 MAD, HNE와 같은 병원성 카르보닐화합물인 알데하이드를 만들 수 있다. 독성이 있는 카르보닐화합물은 세포나 유전자를 파괴하고, 세포의 에너지 발전소인 미토콘드리아(Mitochondria)를 파괴하여 에너지를 생산하지 못하게 하여 세포를 괴사시켜서 질병을 일으킨다. 

주요 병발 장기의 예로는 뇌, 심장, 간을 공격하여 알츠하이머, 파킨슨, 치매, 심장병, 간질환등을 병발한다. 심장세포에 지방과산화로 생긴 4-HNE가 심혈관질환인 허혈증(Ischemia)을 병발하는 경우 ALDH(Aldehyde dehydrogenase) 효소활성 증강제(Alda-1)가 심장에 있는 인체ALDH 효소를 활성화하여 독성 4-HNE를 무독성 4-HNA의 산으로 전환하고 아울러 Nitroglycerin(GTN)을 ALDH 효소 작용으로 NO를 만들어 혈관 확장제로 협심제 치료 효과를 높이는 새로운 심장 보호제로 개발(Trends Cardiovasc Med.(2009))하고 있다<그림 3>. 

결론적으로 죽어가는 심장세포를 살리는 중요결과를 사용하여  세포를 살리는 결과를 얻었다. 뇌의 신경전달 호르몬인 도파민(Dopamine)은 뇌의 모노아민 옥시데이즈(Monoamine Oxidase, MAO)라는 효소작용으로  도팔(DOPAL)이란 활성 알데하이드(활성 카르보닐 화합물)를 만들면 뇌 세포나 단백질을 변성시켜서 알츠하이머나 파킨슨과 같은 뇌신경 질환인 치매를 병발한다. 또한 도파민에서 만들어지는 다른 호르몬인 노르에피네프린(Norepinephrine)은 노르메탄에피린알데하이드(Normetanephrine), 에피네프린(Epinephrine)은 모팔(MOPAL)이란 알데하이드를 만들어 도팔과 비슷하게 알츠하이머, 파킨슨, 치매의 원인이 되고 있다. 

동물실험에서 파킨슨병을 유발시키는 Rotenone이나 MPTP라는 독성물질을 투여 시 뇌의 흑질(Substantia nigra)에 검은색 도파민 신경이 줄어들어 탈색이 되고, ALDH 효소 활성제 Alda-1을 투여 시 <그림 4>에서와 같이 검은 색 도파민 신경이 늘어나서 동물의 경우 파킨슨치료에 생체 ALDH 효소 활성제가 효과가 있다는 결과(Experimental Neurology 263(2015))를 얻어서 ALDH역가가 파킨슨을 치료할 수 있는 가능성을 보여 주었다.  

지금까지 개발된 의약품은 단지 도파민을 만드는 전구체인 레보도파(L-DOPA)를 투약하여 부족한 신경전달 호르몬 도파민을 뇌에서 만들게 하거나, 도파민을  활성카르보닐인 알데하이드로 변환시키는 MAO라는 효소 저해제를 사용하여 도파민의 변성을 막지만 가장 많이 사용하는 레보도파는 3-5년을 투약하면 약효소진(Wearing off)현상으로 더 이상 효과가 없고, MAO 효소저해제도  뚜렷한 효과를 보기가 어려워 아직까지 치료제가 개발되지 않아서 많은 신약회사에서 연구 중이다. 

알코올(에탄올(Ethanol))인 술을 음주를 하면 간에서 해독은 알코올이 알코올 탈수소효소(Alcohol dehydrogenase, ADH)의 작용으로 1급 독성인 아세트알데하이드(Acetaldehyde)를 만들고 다시 아세트알데하이드 탈수소효소(Acetaldehyde dehydrogenase, ALDH)가 작용하여 무독의 초산(Acetic acid)을 만들어 에너지로 사용하는 방법으로 알코올을 분해한다. 이때, 생기는 아세트알데하이드도 활성 카르보닐 화합물로 간에서는 지방간을 축적하여 간세포를 파괴하면서  간 섬유화, 간 경변, 간염을 거쳐 최종 간암으로 악화된다. 

실제로 방사선이나 유독 화학물질(알데하이드 등)은 세포의 ROS를 증가시키고 세포벽의 불포화 지방산이 과 산화하여 활성 알데하이드 농도가 높아지면, ALDH효소가 작용하여 무독한 지방산(Carboxylic acid)으로 배출되면 암세포가 정상세포로 회복(Int. J. Biol. Sci.(2020)) 이 가능하다고 <그림 5>에 표시하였고, 실제 알코올 음주에 의한 지방간도 ALDH 효소로 정상적인 변화가 가능하다는 결과(미발표)를 발표하였다. 

<맺는말> 

  인체 건강에 활성 화학물질인 활성산소(ROS)와 활성 카르보닐화합물(RCS)의 존재가 얼마나 큰 영향을 미치는지 알 수 있고, 생체 내는 마치 수많은 화학물질이 생성되고, 전환되어 중요한 단백질이나 유전자와 결합하여 세포의 생사를 결정한다는 것이 마치 화학물질이 살아있는 물질처럼 움직이고 있다. 또한, 생체는 항상성을 유지하기 위해 정교한 감지 센서와 더불어 조절하는 신경/호르몬이 적절하게 작동하고 음성 되먹임으로 적절하게 항상성이 유지된다는데 놀라움을 느끼게 한다. 심하게 술을 마시며, 간이 지방간으로 바뀌고 최종 암까지 발전하지만, 생체도  ALDH라는 탈수소효소로 발생한 독성 알데하이드를 무독화시킬 수 있다는 희망적인 대비책이 준비되어 있다는 놀라운 사실이다.

 하지만, 전적으로 ALDH라는 효소가 역가가 낮거나 전혀 작동을 못하는 변이 유전자를 가진 사람은 음주를 하면, 간에 지방으로 쌓이면서 지방간이 되고 간암까지 진행될 수 있다. ALDH라는 효소는 개인 유전자에 따라서 활성이 다르기 때문에 유전자가 완전히 변이된 사람은 술은 전혀 마실 수 없고, 생체 내 알데하이드가 축적되어 질병에 걸릴 확률이 높다. 하지만, 과도한 음주로는 ALDH 효소가 정상인 사람도 간의 해독 능력을 초과하면 암까지 진행될 수 있다는 데서 음주는 기분이 좋을 정도로 스트레스를 풀 수 있을 정도는 괜찮지만, 넘치면 독이 될 수도 있다는 과유불급(過猶不及)이라는 고사성어(故事成語)를 생각나게 한다. 

아직까지 치료제가 없다는 뇌신경 질환인 파킨슨병도 뇌의 ALDH효소 기능이 비정상적일 경우 발생하여 뇌 흑질의 검은 신경전달 도파민이 없어지면서 희게 변하여 신호전달이 되지 않아서 손발을 떨거나 발을 끄는 초기 파킨슨병 현상을 나타내고 있다. 유독물질인 활성산소나 활성 카르보닐 화합물은 주로 환경오염, 자외선, 스트레스 등에 의해서 발생하여 암, 뇌 및 심장질환, 당뇨병, 고혈압, 관절염 등의 원인이 된다고 한다. 

활성산소나 활성 카르보닐 화합물 적절한 조절은 인간 건강 유지에 절대적으로 필요하고 스트레스를 유발하는 과도한 행위(운동, 심리적 행동, 야외활동 등)를 줄이는 적절한 유산소 운동과 식이 등의 생활습관이 중요하다. 또한, 필요시 항산화 효과가 있는 건강식품은 건강을 유지에는 반드시 필요하다.  화학물질이 생체 속에 살아있다는 말을 실감하고, 좀 더, 화학물질에 대한 근원적인 대책이 건강유지는 물론 불치병조차도 극복할 수 있다고 생각한다. 

 자동차 배기가스 등 환경오염물질로 세포를 파괴하는 유독물질로 기피물질인 일산화질소(NO: Nitric oxide)도  미국 UCLA의 루이스 이그나로(Louis J. Ignarro)가 혈관을 이완하는 신호전달 물질로 밝혀서 1998년 노벨의학상은 수상하면서 유용하게 이용할 수 있는 길을 열었다. 혈관을 이완하고 확장하여 혈액이 심장이나 모든 장기에 충분한 산소와 영양분을 공급할 뿐만 아니라 혈전형성을 예방하여 뇌졸중과 심장발작을 예방할 수 있다. 또한, 혈관을 부드럽게 하여 동맥경화를 막아주고, 혈관을 확장하여 남성의 발기부전증에도 도움이 된다.

 만약, 일산화질소를 계속 환경오염원이라는 생각만 했다면, 현재의 협심증, 뇌졸중, 동맥경화에 효과가 있다는 중요한 원리를 찾지 못했을 것이다. 마찬가지로 활성산소나 활성 카르보닐 화합물도 질병을 일으키는 나쁜 물질로 인식되지만 과도한 경우는 분명 문제시 되지만, 적절하게 존재하면 건강에 도움이 될 수 있다는 긍정적인 생각도 해 볼 필요가 있다. 존재하는 물질은 필요하기 때문에 존재하고 동전의 양면처럼, 좋은 점과 나쁜 점이 동일하게 존재하는 이유가 있을 것이라는 막연한 생각에 빠져 본다.  

<ifsPOST>