오태광의 바이오 산책 <51> 노화(老化) 극복으로 불로장생할 수도 있다 > News Insight

2,000년 전 진시황(秦始皇)은 전 중국을 통일한 다음 목표는 늙지 않고 죽지도 않고 영생(永生)이었지만 큰 노력에도 불구하고 결국 47세의 나이에 사망하였다. 진시황보다 훨씬 앞선 기원전 28세기 길가메시왕의 일대기를 다룬 “길가메시 서사시”에도 불로장생약이 등장하는 것으로 인류에게는 노화를 극복하고 회춘하고 오래 사는 소망은 기원전 28세기라는 아주 먼 옛날에도 간절히 바라고 있었다.

인간의 평균수명은 1,800년대 이전은 유아 사망과 전염병, 사고 및 전쟁으로 일찍 죽는 사람이 많아서 20대까지 살아갈 수 있는 확률이 50% 정도밖에 되지 않았다. 하지만, 1,800년대 초반부터 매년 3개월씩 늘어왔고, 의학, 생명과학, 의료기기 및 백신의 급속한 개발로 지금은 인간수명이 획기적으로 늘어났고, 우리나라는 평균수명이 83.6세(2021)로 늘어났다. 과학기술의 눈부신 발전으로 질병 예방 기술과 수많은 치료제 개발로 질병으로 죽어가는 인구보다 노화(老化)로 사망하는 인구가 사망원인 1위를 차지할 정도로 크게 변화하고 있다. 

실제, 미국 국립보건원(NIH) 보고에 따르면 전 세계 인류의 사망원인은 약 67% 정도가 고령화로 인한 노화이고, 매일 10만 명 이상 사람이 고령화로 사망하고 있다. 암, 심장병, 알츠하이머와 같은 뇌 신경 질환으로 사망하는 경우가 많다고 일반적으로 생각하지만 이런 주요 질병도 발병하는 주원인은 노화이어서 결국 인간은 고령화를 통한 노화로 사망하는 비율이 높다고 할 수 있다. 노화(Aging)와 노쇠(Frailty)의 차이는 증상이 모호하며 퇴행성 질환과도 잘 구분되지 않지만, 보통 노화는 나이가 들어가면서 발생하는 정상적인 변화를 의미하여 비정상적인 과정은 아니고 역행할 수 없다고 지금까지는 받아들이고 있다. 반면, 노쇠는 나이와 무관하게 신체의 생리적 항상성이 급격히 저하되어 신체 내외의 작은 스트레스에도 약해져서 쉽게 질병이 생기고 일상생활에 지장을 줄 정도의 심각한 기능 저하를 초래하는 허약한 상태를 의미한다. 

하지만, 노쇠가 가속화되면 사망과 장애의 위험성이 매우 높아서 원인을 조속히 찾아 적극적으로 교정하여야 극복할 수 있습니다. 노화는 자연적 현상으로 받아들여 지금까지는 예방/치료를 생각하지 않았다. 회춘(Rejuvenation)은 노화를 극복하는 것으로 실제 적극적인 연구나 치료적 의미가 있지 않았다. 최근, 노화현상을 일종의 질병을 여기고 항노화와는 다르게 노화를 궁극적으로 되돌리는 회춘이 목적이고, 이런 연구를 회춘체학(Rejuvenomics)이라고 한다. 미국 실리콘밸리의 거부들도 바이오기업을 직접 설립하거나 의학 연구 재단에 거금을 지원하여 회춘 방법을 찾고 있는 것은 진시황을 보는듯하지만, 지금은 옛날과 다르게 노화를 극복할 수 있다는 연구 결과가 최근 저명한 학술지에서 발표되고 있어서 불가능하지 않고 가능하다는 희망을 보여주고 있다. 이런 결과는 회춘체학에서는 노화를 자연스러운 현상으로 보지 않고 심지어 질병으로 간주하기도 하고 일부 연구에서는 노화를 극복하고 회춘하는 연구 결과가 동물이나 인체에서 발표되고 있다. 

<노화는 질병인가?> 

  2018년 세계보건기구(WHO)는 노화를 노령(Old age)에 발생하는 MG2A라는 질병코드로 부여하여서 세상을 떠들썩하게 했지만, 노령을 질병으로 진단하면 적용 대상 선정 등에서 부적절하게 사용될 위험이 있다고 전문가들은 지적하였다. 2022년부터 시행되는 국제질병분류 개정판(ICD-11)에는 질병임을 암시하는 표현은 실리지 않았지만, 생물학적 과정인 노화가 질병인가는 아직도 전문가들 사이에서 아직 논쟁 중이다. 

논란과는 상관없이 노화 관련 연구는 더 활발해지고, 투자자들 사이에선 노화를 질병으로 보아야 한다는 목소리가 계속 커지고 있다<한국생명공학연구원 (전자신문 2022.12.18.)>. Nature aging(2021) 지는 “인간 노화를 1년 늦추면 경제적 가치가 얼마인가?”를 노화 연구전문가 미국 하버드 의과대학원 데이비드 싱클레어(David A. Sinclair) 교수, 영국 런던 경영대학교 앤드루 J. 스콧(Andrew J. Scott) 교수와 영국 옥스퍼드대학 경제학 교수 마틴 엘리슨(Martin Ellison)가 공동으로 발표하였다. 최종, 노화 방지로 건강수명 연장 가치를 평가하여 기대수명이 1년 연장되면, 38조 US$(약 5경 원), 10년이면 367조 US$로 경제적 평가를 하여 “노화는 질병이다.”라는 인식 전환에 도움이 될 것으로 전망한다. 

노화에 대한 인식 전환은 인류의 고령화 문제와 함께 노화 과정을 이해하고 치료의 가능성을 제시하면서부터 시작됐다. 노화 치료전략은 크게 네 가지 정도로 1) 혈액 속 회춘 인자나 노화 촉진인자에 근거한 치료제 개발, 2) 식이를 조절하여 항노화 효능을 가진 약물 개발, 3) 노화된 세포를 제거하는 약물 개발, 4) 노화된 줄기세포의 후성 유전학적 리모델링을 통한 젊은 세포로 되돌리는 회춘 기술 등이 있다. 노화 연구의 전환점은 드디어 2015년에 우리 앞에 가시화되었다. 당시까지 “노화를 늦춰주는 약 또는 화장품”은 셀 수 없이 많았지만, 노화 치료제라는 적극적인 표현은 없었다. 노화는 당연히 일어나는 현상일 뿐, 병이 아니라고 생각했기 때문이다. 

미국 알베르트 아인슈타인 의과대 연구팀은 노화에 대한 고정관념에 도전장을 던졌다. 이들은 기존의 당뇨병 치료제인 “메트포르민(Metformin)”을 노화 치료에 사용하겠다며 미 식품의약청(FDA)에 임상시험을 신청하였다. 메트포르민을 사용하는 당뇨병 환자들은 다른 당뇨병 치료제 투여 환자들보다 오래 산다는 데 착안한 시도이다. 연구팀은 이런 현상은 메트포르민이 당뇨병 치료했기 때문이 아니라 생명을 연장하는 효과가 있다고 생각하였다. 실제로 실험을 반복한 결과 메트포르민은 암 발생 위협을 낮추고, 알츠하이머병과 같은 뇌 인지 저하를 막아주는 효과도 있다는 것을 발견하였다. 미국식품의약국(FDA)은 2019년 다양한 모델 동물에서 수명연장 효능이 입증된 당뇨병 치료제 '메트포르민'에 대해 최초로 항노화 임상을 승인했다. 

결국 임상시험 시작은 처음으로 노화가 치료 대상이라는 게 반영된 것이고 이를 기점으로 급속한 항노화 시장 확대가 예상된다. 구글, 아마존 등 민간 기업은 노화 치료를 위해 천문학적 규모의 연구 투자를 하면서 항노화 시장을 선점하려 경쟁하고 있으며, 이러한 양상은 더욱 치열해질 것으로 보인다. 메트포르민의 가격은 한 알당 단지 100원 정도여서 이제, 불로장생의 약이 진시황과 같은 거부들의 전유물이 아닐 수도 있다는 겁니다.

<노화 세포 치료 세놀리틱스(Senolytics)>

 기술 전문매체 와이어드(Wired)는 지금까지 동물실험에서 성공한 노화 극복연구가 2023년, 실제 인체에서 입증될 가능성이 크다고 보도했다. 가장 주목을 받는 치료법은 “세놀리틱스(Senolytics)”으로 몸에 축적되는 노화 세포를 표적으로 하는 치료법이다. 노화 세포가 암을 유발하고 신경세포를 퇴화시키는 역할을 하고 있어서 노화 세포를 제거하면 노화 과정을 늦추어 역전할 수 있다고 생각했다. 2018년 쥐 연구에서 암 치료제인 “다사티닙(Dasatinib)”을 노화세포 제거제로 사용하고 과일, 채소(양파 등)에 많은 “케르세틴(Quercetin)”을 항산화제로 조합한 세놀리틱 칵테일을 투여하자 쥐가 더 오래 살면서 질병 위험도 낮아지는 결과를 얻었다.

심지어 운동 능력도 대조군보다 더 뛰어난 결과를 얻었다(그림 1). 즉, 그림 1에서 보듯이 α-Klotho란 단백질은 노화나 질병에서 해로운 변화를 완화하는 역할을 하는데, 세포가 노화, 비만, 노쇠해지면, α-Klotho가 줄어들었다. Senolytics은 Senescence(노화)+lytic(분해) 의 합성어로 노화를 제거한다는 의미가 있다. 결국 세놀리틱스를 처리하면 α-Klotho가 증가하여 노화와 질병이 치료된다. 미국 메이오클리닉(Mayo Clinic)에서 동물실험으로 노화 증상을 완화한다는 결과(Nature medicine, 2022)를 발표하였다. 

현재, 세놀리틱스을 노화 치료제로 도전하는 제약회사는 최소 24개 회사가 있고, 미국 식품의 한국(FDA)에서 허가받아 사용 가능한 약제로 46개 제재를 검색할 수 있었다. 이중, 항암제 다사티닙과 소염제 케르세틴 조합을 가장 좋은 노화 치료 후보물질로 선택하였다. 아직은 세놀리틱스가 동물에는 효과가 있다는 결과를 얻었는데, 과연 사람에게 어떻게 적용할 것에 대한 궁금증이 커지고 있다. 어쩌면 진시황이 애타게 찾던 불로초가 간단한 암 치료제와 양파에 풍부히 들어있는 케르세틴을 조합한 비교적 간단한 세놀리틱스이 될 수도 있다는데 큰 기대를 걸어본다.

 <역 분화기술로 세포 리 프로그램하여 노화 조절 >

 미국 하버드 의학전문대학원(Havard Medical School) 블라바트니크 연구소(The Blavtnik Institute) 데이비드 싱클레어(David A. Sinclair) 교수팀은 과학 저널 “Cell(2023.1.12.) 지” 발표에서 늙고 눈이 먼 쥐의 시력을 되찾게 하였고, 근육과 신장 조직을 젊고 건강하게 할 뿐만 아니라, 뇌 기능을 젊게 만드는 회춘(Rejuvenation) 기술 개발에 성공하였다. 비슷하게 거꾸로 젊은 쥐의 노화 속도를 2배로 높여서 신체의 거의 모든 조직을 파괴적으로 노화시킬 수 있다는 실험도 성공하였다. 즉, 인위적으로 회춘을 시키거나 더 빨리 늙게도 할 수도 있다는 의미로 생물체 노화를 인간이 조절할 수 있다는 것이다. 

정상적인 동물세포는 난자와 정자가 결합 된 수정란이 자라서 2, 4, 8배로 불어나서 배아줄기세포를 만들고 더 분화하면, 나중에는 피부, 혈액, 근육 등 성체 세포를 만드는데, 역 분화기술을 이용하면 성체 세포에서 배아줄기세포로 거꾸로 분화하는 기술이다. 역분화 기술은 일본 교토대학 야마나카 신야(Yamanaka Shinya)교수가 2012년 노벨생리의학상을 받은 과학기술이다. 역분화하는데 4가지 야마나카 인자(Oct3/4, Sox2, Klf4, c-Myc)를 사용하였는데, 데이비드 싱클레어 교수팀은 3가지 야마나카 인자를 혼합하여 쥐 세포에 처리하여 회춘에 성공하였다. 반대로 후성 유전자를 변화시키는 방법을 사용하여 쥐의 DNA는 전혀 변화시키지 않고 쥐를 2배로 빠르게 노화시키는 데도 성공하였다.

즉, 이 연구에서 노화를 마음대로 앞뒤로 가역적으로 일어나게 하는 가역반응이 가능하다는 것을 보여주면서 결국 노화를 되돌릴 수 있고 중요한 노화현상이 일어나는 이유를 밝혔다고 주장한다. 이런 결과는 지금까지 노화가 DNA를 훼손하여 세포를 파괴하여 질병이 발생하고 사망하게 하는 유전적 돌연변이라는 주장과는 상반된 이론이다. 결국, 노화는 유전적 돌연변이로 생긴 유전자 쓰레기(junk)나 손상에 의한 게 아니라 오래된 컴퓨터에서 소프트웨어 오류가 발생하는 것처럼 세포가 DNA를 읽어내는 능력을 잃어 기능을 상실하는 게 원인"이라 주장하고 그의 저서 “노화의 종말(2020.7)”에서는 “노화 정보 이론(The infromation of aging)”이라고 설명하고 있다.

<데이비드 싱클레어의 노화정보이론>

  노화 정보 이론은 현재까지의 노화의 원인이 줄기세포의 소진, 텔로미어(Telemere) 유전자 마모, 세포 에너지 공장인 미토콘드리아(Mitochondria) 노쇠, 노화된 세포의 축적 등 다양한 현상을 추정했는데 싱클레어 교수는 이런 현상은 노화의 결과이지 원인으로 보지 않았고 근본 원인은 정보의 상실이라고 주장하고 있다. 생체 정보는 유전정보인 DNA와 같은 디지털(Digital)정보는 변하지 않고, 연속적으로 바뀔 수 있는 아날로그(Analogue) 정보인 후생 유전체(Epigenomics)에 의해서 변질하면서 노화가 일어난다고 생각하고 있다. 강한 외부 stress에 의해서 생물체는 디지털정보인 DNA가 손상되면 즉각적으로 시르투인(Sirruin)이라는 단백질이 손상된 부분을 복구한다. 

하지만 시르투인은 평소에는 세포 내에 DNA를 감고 있는 실패 모양 단백질인 히스톤(Histoin)에 후생적으로 화학반응인 아세틸이나 메틸화가 일어나면 해당 DNA가 발현되지 않아서 노화(Aging), 대사이상(Mal-metabolism), 세포자살(Apoptosis) 및 염증(Inflammation) 등 이 발생하는 것을 막아주어서 준다. 스트레스에 의해서 과도하게 DNA가 손상되면 후생적인 아세틸이나 메틸화를 막아주지 못해서 결국은 노화가 촉진되고 최종적으로 세포자살이 일어나 세포가 죽게 되면서 노화가 일어난다. 즉 후생 유전 때문에 DNA를 화학적으로 에틸 및 메틸화되면 실제로 DNA(디지털정보)가 있지만, 정상적으로 DNA를 해독하지 못하여 노화가 발생하게 된다.

쥐를 젊게 하는 데는 역분화 야마나카 인자를 사용하여 세포를 역분화하여 시간을 되돌 수 있었지만, 싱클레어 교수는 생활 습관을 바꾸는 방법으로 세포가 훼손되지 않는 적당한 stress(예, 배고픔을 느끼고 식사, 간헐적 단식 등), 과도한 육식이나 아미노산 섭취를 피하고, 정기적 땀을 흘리는 유산소운동, 신체 외부를 차갑게 하는 방법 등도 노화를 막는 좋은 방법으로 을 제안하고 있다. 유전적인 방법은 결국 유전자에 붙어있는 단백질이나 화학물질인 후생 유전자가 스위치처럼 유전자 작동 여부를 지시하는데, 여기에 문제가 생기면 DNA 손상 등 노화가 진행된다고 설명하였다. 데이비드 싱클레어 교수는 " 인체에 본체를 리셋(Reset)할 수 있는 소프트웨어 백업 카피가 있다는 것을 밝힌 것"이라며 이를 통해 소프트웨어가 손상되는 이유와 리셋 스위치를 눌러 본체를 재부팅 함으로써 세포가 게놈을 다시 제대로 읽을 수 있게 하는 방법으로 “노화를 치료할 수 있다"라고 말했다. 

<맺는말>

 노화를 극복하고 영생을 얻고자 하는 인간의 희망은 기원전 2,800년 전 “길가메시 서사시”에서 등장한 불로장생약으로 시작되었다. 2,000년 전 중국을 통일한 진시황이 불로초를 구하기 위해 각고의 노력이 있었지만, 진시황은 결국 49세에 사망하여 불로장생은 단지 인간에게는 불가능한 큰 욕심으로 남았다. 인류의 오랜 희망은 노화를 극복하여 늙지 않고 장생하기를 간절히 바라지만 아직 까지는 성공한 예가 1건도 없는 것으로 노화 극복이 얼마나 어려운지 알 수 있다. 

2018년 세계보건기구(WHO)가 노화를 질병코드로 분류하여 노화를 질병으로 인식하여 치료제 개발에 지대한 관심을 가지게 됨에 따라 항노화 시장의 급속한 확대가 예상된다. 지금까지 면역억제제로 신장이식 환자 치료에 사용한 리파마이신(Rifamycin)과 인슐린 민감성 제2 당뇨 치료제로 사용되던 메트포르민(Metformin)이 용도변경(Repurpose)으로 노화 치료 약품으로 긍정적인 결과를 얻고 있다. 또한, 노화 세포 제거제인 다사티닙과 케르세틴의 혼합물인 세놀리틱(Senolytics) 약물도 생체 노화에 효과가 있다고 하여 현재 임상시험이 진행하고 있다. 이중 당뇨병 치료제인 메트포르민이 모델 동물에서 수명연장 효능이 입증되어서 미국 FDA는 최초로 항노화 임상을 승인(2019)하였고, 2020년에 세포 내 노화된 단백질을 제거하는 오토파아지(Autophagy) 효과가 있다는 양호한 결과를 얻었다.

이를 계기로 항노화 연구가 활성화되고 있고, 최근 구글의 헬스케어 자회사인 캘리코(Calico)도 전면에 내세운 주제는 노화 연구였고 아마존 등 민간 기업도 노화 치료제 개발을 위해 천문학 규모의 연구 투자를 하고 있어서 미래 항노화 시장을 선점하려 치열하게 경쟁하고 있다. 노화를 이야기할 때 반듯이 등장하는 말이 “생물학적 나이”인데 생물학적 나이가 생년월일과 관계없이 빠를 수도 늦을 수도 있다는 의미는 노화를 극복할 수도 있다는 의미로 생각한다. 인류 생명현상의 최대 미스터리인 항노화는 진시황과 같은 중국 전체를 가진 초 거부가 찾는 아주 희귀하고 엄청난 비용이 필요한 불로초가 아니고 메트포르민과 같은 값싼 화학약품이나 세놀리틱과 같은 흔하고 비교적 비용이 많이 들지 않는 약품일 가능성에 더 큰 희망에 찬다. 어쩌면 진시황이 애타게 찾던 불로초가 이미 우리 눈앞에 다가오고 이제는 이제는 허황한 꿈이 아닐 것이다. 아울러 불로장생의 약이 진시황과 같은 초거대 부자들의 전유물이 아니라, 적절한 가격으로 모든 사람에게 혜택이 돌아갈 수 있다는데 큰 기대를 한다,

<ifsPOST>