오태광의 바이오 산책 <50> 암 치료용 박테리아프로그래밍 로봇 (Engineering bacteria robot as interactive cancer therapies) > News Insight

 암 치료에 사용하는 화학요법과 방사선 치료를 포함한 많은 현재의 치료 방법은 암세포는 물론 정상세포까지 공격하여 심한 부작용이 있고, 암세포를 완전히 파괴하지 못하고 다른 부위로 암이 전이될 수도 있다는 큰 단점이 있다. 이렇게 완벽하게 암세포를 제거하지 못하는 데는 치료 방법이 정확하게 암세포를 표적화하지 못하여 정상세포에도 공격하는 부작용과 암세포를 완전히 제거하지 못하는 제한된 암세포 독성과 같은 3가지 해결해야 할 문제점이 있다. 이런 심각한 문제점 때문에 결국 효과적인 암 치료를 할 수 없어서 인구 당 환자 수를 나타내는 이환율(Morbidity)과 사망률은 지속해서 증가하고 있다. 

암 치료에 박테리아를 사용하는 요법은 일반적인 암치료 방법으로는 달성할 수 없는 독특한 메커니즘을 가지고 있어서 가능성이 크다. 즉, 박테리아는 종양을 특이적으로 표적으로 삼을 수 있고, 조직에 능동적으로 침투하며, 쉽게 검출되고, 세포 독성 제어가 가능하게 유도할 수 있다. 사실, 박테리아의 암 치료 가능성은 19세기에 박테리아 종인 피부에 염증을 일으키는 화농연쇄상구균(Streptococcus pyogenes)과 감염증의 원인균인 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens)이란 병원성 미생물을 암 환자에게 주사했을 때 종양이 퇴행한다는 현상 증거를 발견하면서 시작되었다. 아마, 사람에게 침입하여 감염병을 발병하는 원리를 암에 침입하여 암세포를 죽이려고 시도하였을 것으로 추정한다.

사용한 병원성 박테리아가 면역자극제로서 암에 대한 면역반응을 유도할 뿐만 아니라 암이 발생하여 생기는 저 산소 및 면역억제 미세 환경(Tumor MicroEnvironments, TME)에서도 성장할 수 있어서 표적화가 가능하기 때문으로 판단한다. 특히, 최근에 최첨단 응용기술로 개발되고 있는 합성생물학 기술을 박테리아에 사용하게 되면, 독성, 안정성 및 효율성과 같은 박테리아 치료와 관련된 많은 주요 과제를 해결할 수 있다. 결론적으로 박테리아의 유익한 기능을 보완, 상승시킬 수 있는 프로그램을 이미 기능을 알고 있는 유전자를 이용하여 프로그래밍하여 새롭고 완벽한 암 치료법 방법을 확립할 수 있을 것이다. 

<암 치료용 박테리아 프로그램 기술 >

암 치료용 박테리아 엔지니어링에 대한 개발 경향은 <그림 1>에 보는 바와 같이 사용하는 박테리아가 살모넬라(Salmonella), 클로스트리디움(Clostridium), 대장균(Escherichia),  비피도박테리움(Bifidobacterium) 등 저산소 환경에서 살 수 있는 박테리아를 사용하였다. 초기, 1960년대에는 주로 완전히 산소가 없는 데서 생육하는 완전 혐기성(嫌氣性)인 클로스트리디움을 사용하여 연구하였고, 1970년 중반부터 혐기성균인 비피도박테리움을 사용하기 시작하면서 1995년 이후 본격적인 연구가 활성화되었다. 2000년도 중반 이후 기하급수적으로 연구 결과가 증가하여 2010년에는 연간 총 35편의 논문이 발표되었고 주로 병원성 균주인 살모렐라를 사용한 연구논문이 제일 많이 발표되고 있다. 박테리아를 사용하여 암을 치료하기 위해서는 박테리아를 암 치료 로봇공장으로 생각하고, 로봇공장에는 암 치료를 위한 여러 가지 기능을 최적화하는 방법은 마치 기계 로봇의 팔, 다리, 눈, 손 기능을 최적화시키기 위해 각 부품의 기능을 향상하게 시키듯이 완벽한 암 치료 로봇을 만들 수 있는 기능을 가지는 과 같은 것을 <그림 2>와 같이 표시 하였다.

완벽한 암 치료 박테리아 로봇을 가시적으로 나타낸 <그림 2(a)>는 실제 박테리아 세포<그림 2(b)>를 모사하였다. 로봇공장(Robot factory)으로 기능화하여 박테리아가 가지는 기능을 수행하는 생물학적 메커니즘을 가지는 항암 로봇 박테리아를 만들 수 있다. 로봇공장<그림 2(a)>에서 보듯이 종양 표적화(Tumour targeting)는 살아 있는 박테리아의 화학주성반응(Chemotatic receptor)을 모방하여 만들었다. 세포 독성 분자 생성(Cytotoxic molecules)은 항암 단백질(Anticancer protein)이나 세포독소(예, Cytolysin) 같은 유전자를 가지고 있다가 암세포를 만나면 유전자를 발현하여 암을 죽일 수 있게 하거나, 사이토킨(Cytokine)과 같은 면역세포를 활성화시켜서 면역세포가 암세포를 제거하는 등의 방법을 사용한다.

암 로봇이 움직이는 자체 추진(Propeller)은 세균의 움직이는 프로펠러와 같은 Flagella를 모사하였다. 암 발생 신호(Triggering)에 대한 반응을 가시화하는 보고하는 센스((Chemotatic receptor)와 센스에 추적된 분자 신호(Molecular signals)를 박테리아 유전자의 발현시켜서 항암단백질(Anricancer protein)를 분비하여 암을 치료하는 기전을 모사하여 생체 박테리아가 가지는 암 치료 작용하는 중요한 기능을 수행할 수 있게 <그림 2(a)>에 보듯이 인공 박테리아 로봇으로 디자인하였다. 로봇 공장화는 중요한 작용을 하는 각 유전자 부품은 합성생물학 기술로 새롭게 기능을 향상시켜기 위해 새롭게 박테리아 로봇을 디자인, 제조, 시험, 학습(Design, Build, Test, Learn, DBTL)을 거듭하게 하면, 치료하고자 하는 암(癌)에 가장 효율적인 암치료 박테리아 로봇을 프로그램하여 인실리코(in silico)에서 만들 수 있고, 최종 환자 개인에 가장 적합한 암 치료 시스템으로 실물 화하여 만들 수 있다(오태광의 바이오 산책(14) 합성생물학 공장 참조). 

우리는 이미 수많은 생물 유전체를 분석하여 각각 부품에 많은 유전자원은 얼마든지 확보할 수 있어서 올바른 조합을 한다면 완벽에 가까운 암 치료 로봇시스템을 만들 수 있을 것이다. 실제로 이렇게 로봇공장 시스템을 활용하여 여러 가지 기능을 합성생물학 기술로 향상하게 시키면 결국 이런 유전정보를 가지고 이상적인 기능을 수행하는 살아있는 박테리아 로봇을 만들 수 있다. 

< 박테리아 로봇의 암 치료 기전>

 로봇형 암 치료 박테리아의 큰 장점은 치료를 원하는 종양에 특이적으로 표적화할 수 있다는 점인데, 이렇게 암 표적에 박테리아가 모이는 이유는 일반적인 신체의 세포와는 다르게 암세포가 자라는 영역은 산소가 거의 없는 무 산소영역이고, 사용하는 박테리아도 산소가 없는 절대 혐기성 미생물(예, Clostridium, Bifidobacterum 등)로 산소가 존재하면 생존할 수 없어서 결국 무산소 지역에서만 이동하기 때문에, 자연히 암세포를 표적화하여서 모이고 암세포를 식민지화한다. 절대적인 무산소 특이성은 암에 걸린 생쥐에 로봇형 암 치료 클로스트리듐(Clostridium)의 포자(미생물의 식물의 씨앗 같은 것)를 주사하면 암에 걸린 생쥐의 일반 세포에는 붙지 않고 암에만 붙어서 암을 식민지화하여서 치료를 할 수 있다. 암 치료에 사용하는 일반 화학 요법과 로봇형 암 치료 박테리아를 주사한 결과를 폐암 치료 시 비교하면 <그림 3>과 같이 표시할 수 있다. 

암세포 내에 로봇형 암 치료 박테리아는 암 치료에 사용하는 화학요법인 약물의 정맥 투여한 경우와 비교하면 투여 후 시간에 따른 약물 농도의 변화는 훨씬 로봇형 암 치료 박테리아가 효율성이 높은 것을 알 수 있다<그림 3의 하단>. 암 치료 박테리아 로봇은 혈관계에서 멀리 이동하여 축적될 수 있어서 수동적으로만 확산하는 작은 화학분자 약품 요법보다 더 많은 치료제가 치료를 원하는 부위에 더 오랫동안 존재할 것이다. 종양 내에서만 작용하여 암 조직에는 더 유독하고, 정상 조직에는 접촉할 확률이 낮아서 그만큼 독성이 적다. 암 치료 화학요법이 무작위로 작용하는 데 비하여 로봇형 암 치료 박테리아는 암에만 국소적으로 작용하여 결국 암 내부에서부터 외부로 암을 제거하여서 암 치료 효능을 높이고, 정상 조직에 대한 손상을 줄이는 효과가 있다. 

결국, 암 치료 박테리아 로봇의 약물 수송 특징은 <그림 3>에서 보는 바와 같이 주사를 하면 암세포에 축적되어 암을 식민지화하고 혈관에 멀리 떨어진 위치까지 이동할 수 있으면, 혈관에서 떨어져 있어서 혈관에서 산소와 당분을 공급하지 못해서 결국 암세포의 성장이 정지 또는 괴사하게 된다. 이를 신호로 박테리아는 다시 생존 가능한 핏속 산소와 영양뿐이 있는 세포로 확산하면서 박테리아가 가지고 있는 유전정보에 따라서 암 치료용 물질을 생산하여 계속 암을 제거할 수 있다. 반면에, 암 치료용 화학 제제를 주사하면 혈액에는 암 치료 화학물질의 농도는 높지만, 간이나 신장을 거치면서 많은 양이 제거되어서 약물 농도가 많이 떨어진다. 이런 특성 때문에 박테리아 로봇에서 만들어진 암 치료 물질은 혈관에서 떨어져 존재하는 암 영역까지 치료가 가능할 뿐만 아니라 정상세포에 대해서는 독성이 아주 적다. 따라서, 로봇형 암 치료 신규방법은 전통적인 암 치료 화학요법보다 치료효율이 높고 정상세포에 대한 독성이 훨씬 적을 뿐만 아니라 조직 깊숙한 곳에서도 효능이 크다. 

<맺는말>

  로봇형 암 치료 박테리아는 암세포를 탐지하여 이동하고 암세포에 축적되고 암을 식민지화하고 암세포를 죽이는 항암 단백질, 세포독소 등을 만들어 암에만 작용하여 정상세포의 피해를 최소화하는 이상적인 암치료방법이다. 우리는 수많은 생물의 유전체 해독을 완료하여 암 인지, 암 표적화, 암으로 이동 및 축적, 암세포 사멸시키는 기능을 가진 수많은 유전자 부품을 가지고 있다. 이런 유전자 부품으로 합성생물학 기술을 활용하여 각각의 기능을 디자인하여 제조하고 암에 약효시험하고 얻어진 결과를 학습(Design, Build, Test, Learn, DBTL)하는 방식으로 DBTL를 반복하여 행하는 실리 코(in silico) 기술로 최적의 암 치료 박테리아 로봇을 만들 수 있는 기술이 축적된다. 

다양한 암 종류에 효과적인 로봇을 만들 수 있을 뿐만 아니라 더 좋은 유전자와 소재가 부품으로 개발된다면, 특정 암에 효과가 큰 박테리아 로봇도 생물이 진화되듯이 더 효율적이고 정확하게 일하는 암 치료용 로봇으로 개발될 것으로 전망한다. 최근 많은 실험에서 박테리아 로봇 요법이 암을 성공적으로 퇴행시키고, 생쥐의 생존을 촉진할 수 있음을 보여주고 있지만, 제한된 약물 생산, 내재성 박테리아 독성, 표적 효율성, 유전적 불안정성 및 다른 치료법과의 조합을 포함하여 박테리아 로봇을 의료용으로 사용하기에는 아직 많은 과제가 남아 있다. 

암 치료 박테리아 로봇의 올바른 각 부품의 조합 결정, 종양과 전이를 완전히 제거할 수 있는 DBTL 전략을 구성하는 것이 매우 중요하다. 이런 제반적인 문제점을 기술적으로 완전히 해결한다면 임상에서 볼 수 있었던 한계성을 극복할 수 있을 것이다. 로봇형 항암 박테리아가 완성된다면 다른 치료법으로는 달성할 수 없는 기능을 수행할 수 있고, 암과 전이를 감지, 예방 및 치료할 수 있는 필수 임상 도구가 될 것으로 기대된다. 비단 암뿐만 아니라 인체 내에서 일어나는 많은 비정상(Dysfunction)도 정상화하여 더 건강한 생활을 영위할 수도 있으리라고 생각한다. 

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