오태광의 바이오 산책 <32> “더 사느냐, 바로 죽느냐, 그것이 장수의 문제로다” > News Insight

기대수명(期待壽命)은 지역, 국가 등의 특정 지역에서 태어난 인구의 예상되는 수명을 말한다. 연대별 세계인의 기대수명은 1800년에는 유아 사망이 많아서 평균이 26세였고, 1900년에는 31세, 1950년에는 49세, 2000년에 들어서면서 66세로 되었다.

1900년에서 2000년 사이에 의학의 획기적 발전으로 기대수명이 가장 빠르게 증가하였고, 그 후, 2005년은 67세, 2010년 69세, 2015년 71세로 완만하게 증가하였다. 같은 지역이지만, 2010년 우리나라가 기대수명이 80세일 때 북한은 68세로 큰 차이가 있었고, 2020년에는 세계가 73세이고 우리나라는 84세로 나타났다. 

기대수명은 여성이 남성보다 평균 5~6년 정도 오래 사는데, 이런 경향은 사람뿐만 아니라 다른 동물 종도 비슷한 경향을 나타낸다. 이상하게도 영아 사망률부터 전 연령대에서 남성의 사망률이 높아 남녀 간의 수명 격차는 선천적인 요인이 큰 것 같다. 

선천적인 이유 중 하나로 남성은 세포분열로 만들어지는 정자 생산이 72시간에 수억 개를 만드는데, 여성은 한 달에 한 번 난자를 만들어 에너지 소모가 적어서 당연히 오래 살 수 있다고 생각하기도 한다. 

실제로, 거세를 한 내시(內侍)나 금욕을 한 사람의 평균 수명이 길다는 보고가 있다고 한다. 보험회사에서 만든 “100세 시대”라는 표현은 과학적인 표현은 아니고 광고적 목적으로 만든 신조어이지만 100세 살기는 힘든 일이었다. 실제로 우리나라에 2019년 100세 이상 장수한 사람은 3%라고 보고되고 있지만, 실제로는 2020년 정부에서 100세 이상 노인을 추적한 결과 주민등록 신고가 잘못되었다는 등 오류가 많아서 실제로는 전체인구의 1% 미만으로 예측하고 있다. 

21세기에 들어오면서 기대수명은 획기적으로 늘어나서, 기대수명 중 유병(有病) 기간을 뺀 건강수명은 우리나라가 2012년 기대수명 80.9세에 건강수명 65.7세이고, 2020년은 기대수명은 83.5세에 건강수명 66.3세(통계청, 국가승인통계 제101035호)로 나타났다. 유병 기간은 의학 발전에 의존하여 2012년에 15.2년에서 2020년에 17.2년으로 약 2년이 늘어나서 불과 8년 사이에 기대수명만 늘어났지 실제로 삶의 질은 낮아진 아이러니한 통계도 볼 수 있다. 

결론적으로 기대수명을 늘리면서 건강수명을 늘리기 위해서는 사람의 노화(老化)를 막아주어 유병 기간을 줄이는 방법을 먼저 생각하게 되었다. 노화한 해로운 좀비 세포를 철저히 제거하여 노화를 막는다는 방법부터 2003년 인간 유전체 해독 후, 그동안 끊임없는 노력에도 불구하고 노화 관련 시계인 텔레미어(Telemer)를 포함한 8% 인간유전체를 해독하지 못했다. 

미완의 인간 유전체를 올해(2022년 3월) 드디어 완전히 해독하여 세포 수명이 다하면 염색체 말단에 있는 텔레미어 유전자 길이가 짧아지는 현상을 막는 연구가 성공한다면 근본적인 노화의 비밀을 풀어서 획기적으로 수명을 연장할 수 있을 것으로 기대하고 있다. 

세계에 가장 오래 사신 분으로 프랑스 여성 잔 칼망은 122세 164일을 사셨다고 보고하고 있지만, 비공식 기록에는 우리나라 김진화가 132세, 터키의 하셀 시세닉니네가 169세(?), 헝가리의 헤도라스 쯔르덴은 185세(?)까지 사셨다니까 122세의 최고령 기록도 분명히 깰 수 있을 것이다. 우리나라 행정안전부 통계에 의하면 2017년 100세 이상 고령자는 1만 7,850명인데 2008년에 비해 약 8배 이상 늘어났다고 하고, 유엔 보고에서는 현재 100세 이상 전 세계 인구가 57만 3,000명 정도라고 보고하고 있다. 급격히 발전하는 의학 기술과 더불어 건강한 삶을 위한 생활방식이 바뀌면 이제 최고령은 150세 이상도 가능할 것이고 건강을 잘 유지하면서 기대수명이 120세까지 사는 사람도 아주 많아질 것으로 생각한다. 

<인간 노화의 원인>  

 세계보건기구(WHO)는 국제질병분류(11번 판, 2018년 6월)를 새로 출판하여 “늙음(老年, Old age)”을 질병 코드 MG2A(Code MG2A)로 표시하여, 노화를 자연현상이 아닌 공식적으로 치료가 필요한 “질병”으로 표현하였고, 다른 질병도 그렇듯이 인간이 극복할 수 있는 영역으로 표시하였다. 

살아있는 세포가 노화되면서 마치, “좀비(Zombi)”로 변한 해로운 노화된 세포가 체내에 과도하게 축적되면 결국, 노화로 생명을 잃게 된다. 체내에 생기는 좀비 세포를 제거하는 약이 2년 이내 등장할 수 있을 것으로 전망하여 가까운 장래에 인간 기대수명이 110세까지 충분히 늘어날 수 있을 뿐만 아니라 건강한 삶의 지표인 유병(有病) 기간도 단축되어 건강하게 오래 살 수 있을 것이다. 

뇌 이외 모두 인공장기로 사이보그 (Cyborg)화 되어 육체의 노화 한계를 뛰어넘을 수 있다면, 충분히 살 수 있는 시대를 열 수도 있다. 미국 피츠버그대와 카네기 멜런대 공동 연구팀은 강한 햇빛, 흡연, 음주, 무리한 운동 등 나쁜 생활 습관이 유전체 시계인 텔로미어(Telemer)를 손상하여서, 좀비 세포가 만들어지면 생체 노화를 촉진해 치매, 암, 퇴행성 질병 등을 발병하여 결국 죽음에 이르게 한다고 보고(Nature structural molecular biology, 2022년 7월 1일)하였다. 

인간의 세포는 시간이 지남에 따라 생체분화 능력이 없는 늙은 좀비 세포가 될 수 있고 노화된 좀비 세포는 생체 시계인 텔레미어를 산화 적으로 손상하여 세포노화를 촉발시키고 노화 속도를 올려 암, 치매, 심혈관병 등 심각한 질환을 병발시킨다. 보통 세포가 분열하여 같은 2개의 세포를 만들면 각각의 염색체 끝부분에 있는 텔레미어는 점차 짧아지게 되고 짧아진 텔레미어와 DNA는 산화 적 손상을 받으면 좀비 세포를 만든다. 즉, 햇빛 중 강한 자외선, 음주, 흡연 및 나쁜 습관에서 생긴 해로운 활성산소(Reactive Oxygen Substance, ROS)가 DNA와 텔레미어를 손상하여 DNA 복제를 방해하여 세포를 죽인다. 더불어, 활성산소가 세포벽의 원형질막에 존재하는 지방을 산패하여 만들어진 Malondialdehyde, Acetaldehyde, 4-Hydroxynonenal(HNE)와 같은 독성 알데하이드(Aldehyde)인 활성 카보닐(Reactive Carbonyl Substance, RCS)은 세포노화를 초래하여 결국 좀비 세포를 만들고, 만들어진 좀비 세포가 노화나 세포변형을 더욱 가속 시킨다고 알려졌다. 

결국, 약이 개발되어 좀비 세포 내로 들어가서 좀비 세포를 제거한다면 건강한 노화가 일어나서 인간수명이 늘어날 수 있을 것으로 판단한다. 

결론적으로 ROS나 RCS에 의한 생체 내 산화가 생명 노화를 촉진하고 있어서 산화 적 손상을 줄여서 좀비 세포 축적을 줄이거나 신약(新藥)으로 좀비 세포를 효과적으로 제거할 수 있다면 건강한 수명이 늘어날 수 있다는 결론을 얻었다. 기원전 200년대에 살았던 중국 최초의 황제인 진시황이 간절히 원했던 불로장생(不老長生)의 꿈의 약은 어쩌면 21세기 중반에는 가능할 수도 있다는 상상하여 본다. 하지만, 노화가 극복되고 120세 이상의 장수 세상이 제대로 사회적 준비가 되지 않은 상태에서 열린다면, 어쩌면, 축복(祝福)이 아닌 엄청난 저주(詛呪)가 될 수도 있다고 경고하는 의견도 많다. 

개인 맞춤형 의료는 생명을 효율적으로 연장은 가능할지 몰라도 엄청난 비용으로 일부 경제적 능력이 있는 사람만이 혜택 받을 수 있는 한계점을 가질 수 있고, 공상 영화에서 많이 등장하는 사이보그 인간은 디스토피아(Dystopia)로 인간이 가질 기본적인 윤리 파괴를 가져올 수도 있어서 노화 극복으로 더 나은 삶을 기대하기 어려울 수도 있다. 이렇게 되면, 이제 “ 사느냐, 죽느냐 그것이 문제로다”라는 문구 대신 “더 사느냐, 바로 죽느냐 그것이 문제로다”라고 바뀔 수도 있을 시대가 올지도 모른다.

<노화 개선 바이오 기술> 

 노화 극복을 위한 우리의 노력은 어디까지 왔고 어떤 방법으로 연구되고 있는가? 궁금해진다. 전 세계 각국에서는 바이오 기술을 이용한 신약 개발, 연구 예쁜 꼬마선충 이용 및 역(逆 )노화 기술이 다양하게 연구되고 있고 이외에 기계를 이용하는 사이보그 기술 등이 현재도 끊임없는 연구를 하고 있다. 다양한 연구성과가 계속 발표되고 있어 조만간 구체적인 결과 등장도 머지않을 것으로 판단한다. 여기서는 주로 바이오 기술을 이용한 노화 개선연구에 관해서 이야기하고 다음에 인공장기와 사이보그에 대해서 설명을 하고자 한다. 

  1) 좀비 세포 제거 신약 개발

  생명 기능을 다 한 세포가 스스로 죽지도 않고 살아남아서 있는 것을 좀비 세포라고 부르면 정상세포가 둥글고 명확하게 생긴 데 비해, 좀비 세포는 쪼그라지고 불명확한 형태를 가지고 죽지 않은 상태에서 수개월 또는 수년까지 존재하면서 만성 염증을 유발하여서 고혈압, 동맥경화, 신경퇴화, 심혈관 질환 등을 병발시킨다. 피부에 좀비 세포가 축적되면 주름과 기미 등과 같은 피부 노화, 모낭에 쌓이면 탈모, 뼈에 축적되면 골다공증, 골 관절염, 치주염, 췌장염, 만성피로증후군과 같은 염증성 질환뿐만 아니라 세포의 정상적인 기능을 막아서 암을 유발하기도 한다. 

원래, 좀비 세포는 젊고 건강한 인체에도 존재하지만, 대부분은 면역세포에 의해서 파괴되어서 문제가 없다. 하지만, 나이가 들어 면역체계의 반응이 떨어지면 좀비 세포들이 점차 체내에 쌓여서 문제를 만든다. 제거되지 않은 좀비 세포들은 주변 세포들까지 노쇠하게 하고 암세포로 변형시키면서 인체 전반의 노화를 가속 시킨다. 세계 최대 병원 중 하나인 미국 미네소타주 메이요 클리닉(Mayo Clinic)은 나이가 들수록 체내에 쌓이는 좀비 세포를 제거하는 “세놀리틱(Senolytics)”이란 의약품에 대한 임상시험 중에 있다. 면역체계를 대신해 좀비 세포들을 표적 삼아 제거하는 약물을 개발한다면, 노화를 막고 신체를 “리셋(Reset)”할 수 있을 것으로 판단하여 연구를 시작하였다. 

노화 세포가 세포자살(Apoptosis)과 같은 손상 인자에 저항하는 생존 촉진 네트워크(Pro-Survival network)를 구축한다는 것을 발견하여 이를 근거로 FDA에서 약제사용이 가능한 수많은 약품 중 46개 의약품을 검색하여 효과가 있는 항암제인 다사티닙(Dasatinib)와 항산화제 퀘세틴(Quercetin)을 최종 후보물질로 선발하였다. 다사티닙은 노화된 지방 전구세포 제거에 효과적이고, 쿼세틴은 양파의 외피에 있는 물질인데, 상피세포와 골수줄기세포를 없애는데 효과 큰 것으로 밝혀졌다. 

 다사티닙과 퀘세틴의 복합제는 효과적으로 노화 진행을 막아서 세포 노쇠를 의미하는 ”Senescence“와 분해한다는 의미의 ”Lytic“을 합성어로 한 ”세놀리틱(Senolytics)“라는 신약을 개발하였다. 쥐를 모델로 다사티닙과 쿼세틴의 복합 칵테일을 노화된 쥐에게 3일 동안 경구로 투여했을 때 노화된 좀비 세포를 선택적으로 제거할 수 있다는 것을 발견하였다. 

<그림 1>에서 보는 바와 같이 세놀리틱이란 약물을 투여한 오른쪽 쥐는 눈이 빛나고 털의 색과 몸무게도 적당하게 유지되는 반면, 투여하지 않은 쥐는 털이 얇아지면서 회색으로 변하고 살이 붙는 등 확실한 늙어지는 노화의 징후를 보여 주고 있다. 세놀리틱을 투여한 쥐의 평균 잔여 수명은 투여하지 않은 대조군에 비해 36%가량 늘어나는 놀라운 결과를 얻었다. 또한, 생후 24∼27개월(사람으로 치면, 75∼90세에 해당)의 노쇠한 쥐에게 다사티닙과 쿼세틴의 복합 칵테일을 죽을 때까지 격주로 투여한 시험에서는 평균 잔여 수명이 191일로 투여하지 않은 대조군의 140일보다 36%나 수명이 연장되었고, 사망 위험도 65% 감소되었다는 결과를 Nature Medicine(2018.7.)에 발표하였다. 

쥐를 사용한 이번 연구 결과를 현재(2020년)의 세계 평균 인간수명인 약 73세로 환산하면 단숨에 110세 정도까지 수명이 늘어난 셈이 된다. 2017년부터 메이요 클리닉은 세놀리틱을 실제 인간을 대상으로 임상시험을 하고 있고, 지금까지의 결과는 2017년 9월 환자 9명으로부터 당뇨병을 유발하는 노화 세포를 안전하게 성공으로 제거했다고 밝혔다. 인간 임상시험이 순조롭게 진행되고 있어 실제로 사람의 노화를 지연시키는데, 성공할 수 있을 것으로 전망하고 있다. 참고로 메이요 클리닉은 “환자의 필요를 최우선으로(The needs of the patient come first)”로 라는 정신으로 2019년부터 4년 연속 미국 의료기관 1위를 한 미국 최고의 병원이다. 

  2) 꼬마선충 노화 관장 유전적 변형 기술 ; 수명 5배 늘리는 데 성공  

  예쁜 꼬마선충(C. elegans)은 인간 유전자와 비슷한 점이 많지만, 수명은 고작 3~4주 정도로 짧아서 인체 시험을 대신하는 연구대상으로 많이 활용하고 있다. 이런 장점 때문에 예쁜 꼬마선충을 이용한 노화를 막는 방안 연구가 많이 이뤄지고 있다. 2020년 초, MDI 생물연구소(Mount Desert Island Biological Laboratory) 과학자들은 캘리포니아주에 있는 벅 노화연구소(Buck Institute for Research on Aging)와 중국 난징(南京)대학 과학자들과 함께 인간과 83% 공유하는 유전자를 지닌 예쁜 꼬마선충 연구를 통해 수명 연장 세포 경로를 확인했다. 

예쁜 꼬마선충의 노화를 관장하는 2개의 중요한 경로를 발견해 활용했다. 혈당과 관련 있는 인슐린 신호 경로와 영양 신호 전달 경로인데 이들 경로에 관여하는 유전자를 변형시킨 것이다. 인슐린 신호 경로의 변경은 수명을 100% 늘어나게 했고, 영양 신호 전달 경로의 변경은 수명을 30% 늘어나게 하는 것으로 나타났다. 따라서 이 두 경로를 변형시킨 이중 돌연변이는 산술적으로 약 1.3배의 수명 증가를 가져올 것으로 예상됐지만 실제로는 예쁜 꼬마선충의 수명은 무려 5배로 늘어났다. 

이 결과는 저명 국제학술지 “Cell(2020)”을 통해서 발표하였다. 예쁜 꼬마선충의 평균 수명이 3~4주에 불과한데, 세포의 유전적 돌연변이로 경로를 바꾸면 무려 15~20주로 늘어나는 놀라운 결과를 얻었고, 이를 인간수명으로 따지면 약 400~500세에 해당하여 신격화된 인간이라는 가상의 “호모 데우스(Homo Deus)”시대를 현실화시킬 수 있다는 놀라운 결과이다. 

  3) 역(逆) 노화 기술 

   역 노화 기술은 2012년 노벨 생리학상을 받은 일본의 야마나카 신야(Yamanaka Shinya) 교수 (교토대학교)가 2007년 쥐의 피부세포에 4가지의 유전자 조절 단백질이 포함된 야마나카 인자를 주입하여 인체가 가진 각종 세포로 분화가 가능한 배아 줄기세포 상태로 되돌리는 역 노화 기술을 완성하면서 제시하였다. 즉, 완전히 성숙한 세포를 미분화된 세포를 거꾸로 역 분화시키는 성공 하였고, 이를 이용하면, 늙은 노화 세포를 젊은 세포로 역 노화시킬 수 있다는 이야기다. 영국 케임브리지 대학 생명과학연구소인 바브라함(Babraham Institute) 연구소의 볼프 레익 소장 연구팀은 역분화 방법으로 53세의 여성 피부세포를 23세 수준으로 되돌리는 데 성공하였다고 국제학술지 eLife(2022년 4월 8일)에서 <그림 2>와 같은 연구 결과를 발표하였다. 

노벨상을 받은 야마나카 교수는 세포를 역 분화하여 세포를 배아 줄기세포로 만들었고 야마나카 인자를 50일간 처리하여 만든 데 비해, 영국의 볼프 레익 연구팀은 야마나카 인자에 1개의 인자를 더하여 만든 새로운 인자로 불과 13일 만에 53세의 여성 피부를 23세의 젊은 피부로 만들고 있었다. 실제 연구논문의 제1 저자인 딜지트 길 박사는 실험실에서 세포가 30년이나 젊어진 피부 회춘을 보고 자신조차도 믿지 못했다고 한다. 더욱, 놀라운 일은 회춘한 피부는 젊은 피부와 마찬가지도 콜라젠이 뼈, 연골, 힘줄, 인대를 구성하고 있고, 중년이나 노년의 세포는 상처가 생기면 회복이 어려운데, 역 분화된 세포는 젊은 세포처럼 빠른 속도로 상처치료도 가능하였다. 

이런 역분화 기술로 회춘 된 세포는 젊은 피부와 똑같이 세포에 포함하고 있는 다른 유전자 기능도 모두 젊은 상태로 회복되어서 외관은 물론 기능 면에서도 완전히 회춘한 것을 보고하고 있다. 하지만, 이런 회춘 방법은 역분화가 잘못되면 세포분열이 멈추지 않아서, 암으로 발전할 확률이 높아서 곧바로 환자에게 적용하려면 초 정밀한 역분화 세포 처리 기술이 필요하여 더 많은 연구가 필요하다. 

여성 피부를 30년 회춘에 성공한 영국 볼프 레익 소장과 조로증이 걸린 생쥐를 역 분화하여 수명을 연장한 미국 소크 연구소 후안 카롤로스 이즈피수아 벨몬트( Juan Carlos Izpisúa Belmonte) 교수, 늙은 쥐의 스트레스 반응을 조절하여 인지능력을 향상하게 시킨 미국 UCSF 피터 월트(Peter Walter) 교수 등을 주요 연구진으로 하고 2012년 노벨상을 받은 야마나카 신야 교수를 수석 자문 과학자로 구성한 세포 회춘 항노화 연구 드림팀(Dream team)인 바이오 벤처 기업인 앨토스 랩(Altos Labs)을 2022년 1월 19일 미국 샌프란시스코에서 공식 출범하였다. 

앨토스 랩의 최종 목표는 나이가 든 세포, 장기 등을 회춘시켜 건강수명 연장을 최종 목표로 하고 현재 아마존 창업자 제프 베이조스(Jeff Bezos)와 실리콘밸리의 노벨상인 브레이크스루상(Breakthrough prize)를 만든 유리 밀너(Yuri Milner)가 30억 US$(약 3조 6,100억 원)를 투자(조선일보, 2022. 4. 9) 하였다. 알토스 랩은 세포 리 프로그래밍(cell reprogramming) 회춘 연구로 적어도 인간수명을 50년 더 연장할 수 있을 것으로 전망하고 있다. 

<맺는말>

 노화를 자연스러운 늙어가는 과정으로 생각하다가 세계보건기구(WHO)가 2018년 6월 국제질병분류에서 “늙음(老年, Old age)”을 질병에 포함해서 노화를 자연현상이 아닌 공식적 치료가 필요한 “질병”으로 표현하고 있다. 즉, 다른 질병이 그렇듯이 인간이 극복할 수 있는 영역으로 표시하고 있고 2022년 3월 인간 유전체의 완전히 해독하여 그동안 풀지 못한 인간 노화 관련 시계인 텔레미어(Telemer) 유전자를 완전히 해독되어 관련 단백질을 2,000개나 새로 발견하여 노화에 대한 난제를 해결할 수 있는 실마리를 만들어 주고 있다. 

특히, 2022년 4월, 세포 리 프로그래밍을 위한 역분화 방법으로 53세의 여성 피부세포를 23세 수준으로 회춘하는데, 성공하였고, 나아가서 피부 외용(外容)뿐만 아닌 다른 모든 피부 기능이 젊어져서 젊은 사람처럼 상처까지 빨리 회복할 수 있는 믿을 수 없는 결과가 발표되었다. 인간의 모든 세포, 장기를 역분화 방법으로 회춘시켜서 건강수명을 연장하자는 취지로 해당 분야 세계 최고 과학자들이 앨토스 랩이란 항노화 바이오 벤처기업 창업은 항노화 장수의 새로운 문을 여는 계기가 되길 바란다. 

그런데도 진시황이 원했던 영원한 생명이란 현재로는 불가능할 것이고, 단지, 노화를 늦출 수는 있지만, 완전히 멈출 수도 없다고 개인적으로 생각한다. 항노화를 통한 건강한 장수는 모두가 바라는 바이지만, 또한, 제대로 준비가 되지 않은 상태에서 무작정의 장수 시대가 열린다면, 어쩌면, 축복(祝福)이 아닌 엄청난 저주(詛呪)가 될 수도 있다. 이렇게 되면, “사느냐, 죽느냐 그것이 문제로다”라는 표현을 많이 하였는데, 이제는 “더 사느냐, 바로 죽느냐 그것이 장수의 문제로다”라고 삶 자체에 관한 생각에 엄청난 변화가 일어날 수도 있을 것이다.

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