오태광의 바이오 산책 <53> 인체 감각 조절 뇌 부신 연결축 (Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axis, HPA) > News Insight

 생물을 계통적으로 분류하면 대장균(E. coli) 효모(Yeast)과 같은 단세포 미생물과 동식물과 같은 다세포 생물로 양분하는데, 사람은 다세포 동물이다. 인간 세포의 크기는 10㎛인 단세포인데, 인체는 대략 37조 개의 단세포로 이루어진 다세포 생물이다. 인체의 단세포는 모두 같은 유전체를 가지고 있어서 세포 하나하나는 독자적으로 생존할 수 있는 생물정보를 가지고 있다 하지만, 모든 단세포가 통합하여 철저히 기능을 분업하여 생명현상을 유지하고 있다. 

단세포가, 2배수, 4배수로 증식하다가 어느 정도 세포가 형성되면 분화(differentiation)하여 구조나 기능이 다른 형태로 생체기관으로 분업하여 만들어지고 기능분업은 2가지 요소가 구비되어있어 가능하다. 첫 번째는 철저한 상호 소통 없이는 불가능한데 소통을 담당하는 통신시스템의 핵심 기능은 신경(뉴런, Neuron)이 담당하고 있다. 두 번째 중요한 일은 다세포 생명체가 함께 살아가는데 단세포처럼 제각기 마음대로 움직인다면 다세포 생명체의 생존은 불가능할 것이므로 모든 인체 활동을 조절/통제할 수 있는 중앙처리장치(Central Processing Unit) 기관이 필요하다. 

세포 기관 간의 상하 연결하여 명령/협력 지시를 하는 중앙사령탑이 필요한데, 인간은 뇌에 있는 신피질 전두피질(Frontal cortex)에 있는 전두연합야(前頭連合野)가 담당하고 있다. 인체는 외부환경에서 오감(五感)으로 느끼는 자극인 스트레스(Stress)는 신체에 있는 말초신경이 감지하고 상위의 중추신경으로 스트레스 신호를 전달하면 판단하여 결과적인 반응을 다시 신체에 구성된 신경망에 명령하여 해당 근골계가 작동하여 신체활동을 하게 된다. 아울러, 뇌에서 신체로 기능을 조절하는 물질을 혈액을 타고 이동되면, 표적세포에만 작용하는 호르몬이 반응하고, 뇌의 신경과 직접 연결된 신경계가 다시 감지하여 뇌에 보고를 한다. 

신경계는 전달 속도가 아주 빠르고 일시적으로 정해진 방향으로 자극이 전달되지만, 자극의 효과는 호르몬은 혈액 타고 전달되기 때문에 다소 느리지만 표적세포에만 정확하게 작용하고 효과도 지속적이다. 혈액은 에너지와 산소를 각 세포에 운반하고 세포에서 생긴 노폐물을 제거하는 역할도 하지만, 혈액에 존재하는 백혈구와 수백 종류의 사이토카인(Cytokine)은 외부 침입한 이물질(異物質)을 면역반응으로 제거한다. 아울러, 혈액은 뇌에서 만들어진 내분비 호르몬이나 효소와 같은 단백질을 전달하여 생명체를 유지/조절할 수 있다.

 인체에 분비되는 호르몬이 혈액을 타고 세포에 전달되면 세포에 있는 호르몬 수용체와 결합하면서, 세포 내에 가지고 있는 유전체에서 필요한 사이토카인과 같은 단백질을 합성하여 필요한 반응을 한다. 인체 생리작용을 조절하는 호르몬은 생체기관의 생리작용을 하는 화학물질로 순환계인 주로 혈액을 통해서 분비기관(표적세포)에 작용하는 내분비샘(Endocrine gland)이 있고 생체 외로 분비되는 땀, 눈물, 침, 정자, 소화액 등의 외분비(Exocrine)는 주로 분비관으로 체외로 분비된다. 이중 내분비계에서 하는 중요한 역할을 하는 뇌 시상하부(Hypothalamus)-뇌하수체(Pituitary)에서 시작되는 연결되는 축은 신체 기관인 갑상선, 간, 부신, 이자, 정소(남성), 난소(여성)와 연결되어 혈당량 조절(간, 이자), 삼투압 조절(콩팥), 체온조절(근육, 혈관) 등의 인체의 중요한 생체활동을 조절<그림1>하고 있다.

 시상하부(Hypothalamus)-뇌하수체(Pituitary)-부신(Adrenal) 축(HPA axis)의 활성화되면서 내분비계 뿐만 아니라 자율신경계, 면역계도 조절하고, 나아가서는 인간의 심리적 측면에서는 각성, 기억, 정서, 감정에 영향을 미친다. 그리고, 행동적 측면에서는 운동계 등 다양한 적응적 행동 변화를 유발시킨다. 생체가 건강하게 유지되기 위해서는 신경계와 내분비계가 외부환경과 관계없이 체내 상태를 일정하게 유지하는 항상성(Homeostesis)을 만들기 위해서, 인체 자동조절 장치인 “되먹임(피드백, Feedback)”을 하고 있다. 피드백은 결과와 원인을 제거하여 생체활동을 축소하는 음성 피드백(Neagtive feedback)과 결과와 원인을 촉진하여 결과를 확대하는 양성 피드백(Positive feedback)이 있고 주로 호르몬을 통한 조절은 음성 피드백으로 항상성을 유지한다. 

<시상하부-뇌하수체-부신 축(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal(HPA) Axis)>

시상하부에서 분비되는 부신피질자극호르몬(CRH)이 뇌하수체를 자극하면 부신피질자극호르몬(ACTH)은 부신피질에 자극하여 부신피질 겉 질은 당질인 코르티코이드, 부신피질 내 질에서는 에피네프린 생산/분비를 촉진한다. 이렇게 되면 혈중에 Cortisol(코르티솔)이 분비되면서 세포 내 에너지를 만들기 위해 혈압과 포도당 함량을 높인다. Cortisol이 과다하게 분비되어서 다시, 시상하부와 뇌하수체에 작용하여 CRH와 ACTH의 분비를 억제하는 음성 피드백이 일어나고 혈액에 Cortisol 농도가 감소하면 음성 피드백이 해제되면서 혈액 중 Cortisol 의 농도가 항상성을 유지하는 상태를 HPA 축 <그림 2>이 담당하고 있다. HPA 축은 스트레스를 받게 되면 작동되는 뇌 신경계와 내분비계의 주요한 반응시스템이다. 지속적인 스트레스를 받으면 시상하부에서 CRH를 분비하여 뇌하수체에 ACTH가 만들어져서 부신피질을 자극하면 항 스트레스 호르몬 Cortisol 과 노르에피네프린(Norepinephrine)과 에피네프린(Epinephrin)이 인체가 항상성이 깨어진 비상 상태임을 선언한다. 비상 상태를 해결하기 에너지를 만들려고 인슐린을 활성화하여 세포 내에 포도당을 들여보내고, 빠른 속도로 포도당을 보내기 위해서 혈압을 올리게 된다. 

갑상선에서도 시상하부와 뇌하수체가 같은 방법으로 작용하면 Cortisol 을 만들어 염증을 억제하면서 비 항상성을 대비할 준비 한다. 심리적, 생리적 공포와 불안한 상황에서 신경계와 호르몬계가 스트레스를 받아 항상성이 깨어지면 생체는 도피와 투쟁반응(Fight or Flight Response)(Walter Bradford Cannon(1915), Jansen.A, Science(1995))으로 회피할 것인지, 도망할 것인지, 맞서기를 할 것인지를 결정하는 단계가 HPA 축의 활성으로 시작된다. 단지 Cortisol 과 노르에피네프린과 에피네프린이란 호르몬의 작용 이외에 옥시토신(Oxytocin)과 엔도르핀(Endorphin)를 활성화 호르몬도 HPA 축과 깊은 관련이 있다. 옥시토신이 자율신경계를 조절하여 스트레스 상황을 적응시켜서 정서적 안정과 사회적 행동에 적응 반응(Carter CS(2014))한다고 설명하였다. 

시상하부의 CRH에 의해 뇌하수체에서 분비되는 ACTH를 분비하면 모르핀과 유사한 호르몬인 베타-엔도르핀(모르핀의 800배(나무위키, 2023))을 함께 분비하여 스트레스를 받았을 때 통증을 제거하는 중요한 역할을 하고 있다. ACTH와 베타-엔도르핀(β-endorphin)은 구조가 유사하여 CRH 자극에 동시에 분비되어 과도한 스트레스 해지에 도움이 되고 있다. 하지만 장기적으로 계속되는 스트레스는 뇌의 HPA 축 억제로 인해 탈진 또는 탈진으로 이어질 수 있습니다. 부정적이고 보상이 없다고 생각되는 스트레스는 탈진을 유발할 가능성이 더 크기 때문에 마음 수양 등을 통해서 장기적인 스트레스를 중단하면 소진시켜야 한다고 한다. 

<HPA 축의 음성 되먹임(Negative feedback)> 

 스트레스(Stress, 긴장)는 정신적 신체적 자극으로 인한 변화로 발생하는 정신적 압박으로 생기는 긴장감 또는 부담감을 말한다. 스트레스가 발생하는 요인에 대해 정신/신체적 경계하고 대항하려는 심신의 변화 과정을 의미하고, 일반적으로 외부에서 위협을 받거나 도전을 받을 때 신체를 외부로부터 보호하고자 일어난다. 인체 스트레스는 항상성이 깨어지면서 발생하는데 시상하부와 뇌하수체에서 과도한 CRH와 ACTH가 분비되어 부신에서 Cortisol이 과도하게 분비하여 혈중에 증가하면 생체의 음성 되먹임 작용으로 CRH와 ACTH 분비를 억제 <그림 3> 한다. 

Cortisol 의 혈중 농도가 과도하게 떨어지면 음성 되먹임이 일어나 혈중 농도를 낮추면 다시 음성 되먹임이 해제하여 Cortisol 의 혈중 농도를 높여서 항상 Cortisol 혈중의 농도를 일정하게 항상성을 유지하게 한다. 결국, HPA 축은 중추신경-내분비-면역계 시스템이 함께 연결되는 인체 스트레스 대응 체계로 몸에 닥쳐오는 정신적 스트레스나 외부의 각종 상황에 대처할 수 있도록 해준다. HPA 축은 음성 되먹임이 있다는 것으로, 각종 자극이나 과소, 과다한 분비에 대한 유기적인 반응으로 시스템이 한 축으로 연결되게 한다. 교감 신경계도 위험 자극에 대해 에피네피린 분비를 통하여 심혈관계를 추동하고 최종적으로 Cortisol를 분비를 시행하면, HPA 축이 자동 반응하여 위험한 자극에 대해 회피, 도망, 맞섬을 선택하는 Fight-or-Flight effect가 작동한다. 

만성 스트레스 상황에서는 HPA 축은 높은 Cortisol 농도 때문에 오히려 반응성이 둔해진다. 이들은 면역계까지 연결되기 때문에 면역력도 떨어지게 되어 각종 염증뿐만 아니라, 회복, 도망, 맞섬의 선택에 시달리기 쉽게 된다. 시상하부-뇌하수체-부신 축 (HPA axis : Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis)은 변연계-시상하부-뇌하수체-부신축(LHPA axis: Limbic-Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis)라고도 명명하고, 시상하부-뇌하수체-부신-생식선축(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal-Gonadotropic Axis)도 함께 포함되어 있다. 시상하부, 뇌하수체, 부신사이의 직접적인 되먹임하는 복합적 구성이 존재하여 관련 기관들의 상호작용이 포함된 HPA 축은 주요 신경내분비계로서 스트레스에 대한 반응과 소화, 면역계, 감정과 기분, 성, 에너지 저장 및 소모를 포함한 다양한 전체적인 신체 과정을 조절한다. 

<감정조절 회로 HPA 축 >

HPA 축은 스트레스에 반응하는 뇌의 신경내분비계의 구성요소이다. 기분장애(Mood disorder)와  불안장애(Anxiety disorder), 양극성 장애 (Bipolar disorder, 조울증), 불면, 외상후 스트레스 장애(Post-traumatic stress disorder), 경계성 인격 장애(Borderline personality disorder), ADHD(Attention deficit hyperactivity disorder) 등 정신적 장애는 거의 주요 우울장애(Major depressive disorder)로 시작된다. 극심한 피로, 만성 피로 증후군(Chronic fatigue syndrome), 섬유근육통(Fibromyalgia), 과민성 장 증후군(Irritable bowl syndrome), 알코올 의존증(Alcoholism) 등은 정신 유래 신체에 신체적 비정상까지 유도할 수 있다. 주요 우울 증상으로 발병한 정신과 신체 비정상의 대부분은 뇌의 쾌락 중추의 보상과 HPA 축의 호르몬 작용과도 관련되어 있다. 인간의 정신과 신체 기능 장애에 관여하는 뇌의 쾌락 중추와 HAP 축의 기능을 적절히 조절하는 방법을 개발하면 신체 및 정신병의 예방/ 치료할 수 있을 것이다. 

사회적 스트레스와 신체적 스트레스에는 분명한 차이가 있지만 둘 다 공통으로 HPA 축이 관여하고 있지만, 각기 서로 다른 경로를 통하여 활성화한다. 대표적인 정신질환인 우울증은 스트레스에 대해 과도한 HPA 축 활성으로 비정상으로 발전하는데 HPA 축의 기능을 조절함으로 치료할 수 있다. 즉, 인간의 감정이나 행동을 결정하는 주요 호르몬인 세로토닌(Serotonin), 노르에피네프린(Norepinephrine), 도파민(Dopamine)이 불균형이 생기면 우울장애 등 정신적인 장애가 발생하는데, 우울증 치료에는 도파민 계통 화학물질을 뇌 속 MAO(MonoAmine Oxidase)란 효소작용으로 생긴 독성 알데하이드를 만드는 것을 막는 MAO 저해제(MAO inhibitor)와 감정표현과 관련된 세로토인이 뇌 속에 오랫동안 작용하게 재흡수를 막아주는 물질(선택적 세로토인 재흡수 억제제)이 치료 약으로 사용되고 있다. 

또한, 옥시토신(Oxytocin)이나 엔도르핀(Endorphin)은 HPA 축을 억제하여 긍정적인 사회적 상호작용에 관여하여 정신적 상처 회복에도 효과가 있다고 한다. “러너스 하이(Runner’s High, Marathon’s High)”와 같이 장시간 마라톤, 수영, 사이클, 축구 등과 같은 스포츠를 쉬지 않고 운동을 하면 근육 등에 산소가 모두 소비되어 거의 무산소 상태가 되면 뇌하수체 전엽에서 분비된 엔도르핀이 마치 마약처럼 작용하여 극심한 스트레스에도 오히려 행복감과 도취감으로 느끼는 행위이다. 보통 1분에 심박수가 120회 이상 30분이 진행되면 “러너스 하이”를 느낄 수 있고 엔도르핀이 마약 수용체(Opioid receptor)와 같이 사용하기 때문에 마약처럼 운동도 하지 않으면 불안감을 느끼는 중독이 생길 수도 있다. 특히, 심하게 운동하지 않으면 불안감과 짜증을 느끼게 되어 과도한 운동으로 인대나 근육이 파괴되기도 한다. 만성피로 증후군은 신체적 활력과 기능이 떨어지고, 건강이 악화하면 인지기능부전(Cognitive dysfunction)이 발생하여 집중력, 기억력이 감소한다. 

실제, 대화 중 화를 내면, HPA 축이 작동하여 부신에서 Cortisol 분비가 많아지고, 뇌는 비상사태에 대비하기 위해 인슐린을 작용시켜 혈당량이 많아진다. 또한 빨리 혈액을 돌려서 산소와 혈당을 세포에 공급하기 위해 심장을 빨리 뛰기도 하여 혈압이 올라가서 얼굴이 붉게 상기된다. 정상적인 상태에서는 음성 되먹임으로 조절되어 Cortisol 이 정상상태로 돌아가지만, 계속 화를 내면 HPA 축이 계속 작동되어 점점 더 흥분하여 폭언이나 고성을 낼 수 있고, 상대방도 같은 기전(Mechanism)으로 흥분하여 말다툼이 생긴다.

<맺 는 말 >

사람이 느끼고 있는 쾌락이나 고통도 모두 뇌에 있는 시상하부- 뇌하수체와 갑상선, 부신, 이자 등으로 연결된 축에 신경과 호르몬 작용으로 일어난다. 인체가 가지고 있는 5가지 오감(五感)으로 인지하여 신호를 뇌에 보내면 뇌는 인지한 물질에 대해 분류하여 기억하고, 한가지 감각에만 의존하는 것이 아니라 5개 감각체의 결과를 융합 또는 공감각 하여 해마에 기억을 저장한다. 특히, 전두엽의 밑부분인 안와(眼窩)전두피질은 편도체를 비롯한 변연계와 직접 연결되어 욕구와 정보를 처리하고 감정과 정서 정보를 조절하여 사회적 행동을 수행한다. 안와전두피질이 손상되면 무책임하고 부적절한 사회적 행동을 한다. 

여러 감각을 통하여 편도체에서 해마로 신호를 전달하는데, 신호는 긴 해마의 루프를 돌면서 기억 여부를 결정된다. 아울러 실수하여 1개의 감각이 일시적으로 얻어진 학습경험은 잘 기억되지 않아서 학습효과가 사라지지만, 여러 개 감각을 통해서 공감각으로 얻어진 학습경험은 해마에 오랫동안 강하게 기억된다. 또한, 기억이 편도체에서 좋거나, 싫은 또는 공포 등의 강한 감정이 실리면 강한 신호로 되고 이렇게 되면 오래 기억할 수 있다고 한다. 학습이나 업무를 할 때 아무런 감정이 없이하면 결국 좋은 결과를 얻기 어렵고 희망찬 목표를 적극적이고 좋아하는 감정으로 행하면 생각 이상의 결과도 얻을 수 있다.

 감각을 느끼는 것은 행동하기 위한 것이기 때문에 행동을 하지 않는 감각은 뇌가 해마에 기억시키지 않는다. 보상은 뇌의 명령을 행한 행동에 대해 뇌가 원하는 것과 일치하면 쾌락으로 보상한다. 주로, 뇌에서는 도파민이라는 호르몬이 대량으로 A10 신경계에 작용하여 만족감, 성취감 등을 느끼게 하는 것을 쾌락(보상) 회로라고 한다. 즉, 인간이 생존하고 번식하는데 유리한 행동 하면 도파민 이외도 세로토닌, 엔도르핀, 노르에피네프린이 분비하여 쾌락을 느낀다. 보상회로는 즐거움만 주는 것이 아니라 고통 반응도 중계하는데, 즉 쾌락을 느끼는 행동에 익숙해서 반복하여 보상회로를 활성화하여 즐거움을 느끼지만, 계속인 활성화가 되지 않는 상태가 되면 고통을 느끼게 된다. 

감정과 관련된 HPA 축은 단지, 생존에 필요한 식욕, 성욕 등에만 작용하는 것이 아니라 분위기, 성취감, 희생, 지적 향상 및 예술적 만족감과 같은 정신/예술적인 분야에도 얻을 수 있다. 인간의 신피질은 도파민, 엔도르핀, 옥시토신과 같은 쾌락 호르몬이 되먹임으로 조절되지 않고 제한 없는 높은 농도 유지가 가능하여 무한한 쾌감을 느낄 수 있다. 심지어, 고행, 순교, 희생과 같은 고통을 성인(聖人)들이 겪지만, 오히려, 최고의 정신적 성취를 얻을 수 있게 쾌락 보상회로가 작동될 수도 있다. 뇌의 쾌락 보상체계를 잘 이해하면 훨씬 좋은 인생을 살 수 있고 어쩌면 인류가 당면한 어려운 문제점이나 개인적으로 극복해야 하는 과제도 자신의 뇌 쾌락 회로를 적절히 사용하면 현명하게 손쉽게 풀 수 있으리라고 생각해 본다.

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