오태광의 바이오 산책 <67> 젊은 피 수혈로 회춘(回春)은 가능한가? > News Insight

  '젊은 피 수혈(Tranfusion)'이란 말은 기업, 연구팀, 운동팀에 신인을 영입하여 더 활기 있고 효율적으로 되어 생산성을 높일 때 많이 사용하고 있다. 실제로 젊은 피를 수혈하는 것을 의미하는 것이 아니라 활기찬 젊은 세대를 영입하여 조직을 젊고 건강하게 하자는 것을 의미한다. 흔히, 기업, 대학교 또는 연구소에 능력 있는 신진 젊은 직원이나 연구원을 영입하여 성장세가 하락하거나 둔화하고 있는 조직을 활성화하여 성장세를 올리거나, 조직의 데스밸리(Death Vally)를 건너기도 한다. 실제, 젊은 피 수혈은 혈관에 건강한 젊은 피로 교환하여 활력을 찾자는데 비해, 소설에 등장하는 드라큘라(Dracula)는 수혈이 아니라 사람 피를 입으로 흡혈하는, 즉, 먹는 행위이다. 드라큘라 영화 속에서는 영원한 젊음을 유지하고 심지어 영원 불사로 죽지 않고 아주 오랫동안 산다는 가상의 이야기는 사람들에게 젊은 피가 노화를 막아준다는 개념을 심어주고 있다. 

 사실, 건강을 위해서 피를 이식 이전에 건강한 대변 이식(FMT, Fecal Microbiota Transplantation)은 난치성 장염((Inflammatory Bowel Disease( IBD), 원인균: Clostridium difficile)에 걸려 어떤 항생제로도 치료가 어려운 환자에게 건강한 정상 대변을 이식하며 치료한 예는 의학 전문학술지 (Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology(2011))에 발표된 바 있다. 사실, 학회지에 발표되기 훨씬 이전인 1700년경에 경구 또는 직장 수단으로 사용하였고, 중국은 4세기에 사용한 예가 전해지고 있고, 현재는 학계에서 정식으로 소화기관 이상(Dysfunction)은 물론, 간, 심장, 뇌 신경 등 신체 중요기관의 이상 치료로 사용 및 연구범위를 넓히고 있다. 

인체에서 피를 만드는 기관인 골수에서 혈액을 제대로 못 만들거나, 과다한 출혈로 혈액이 모자랄 때 부족한 혈액을 보충해 주는 방법을 수혈요법이라고 하는데, 이때 수혈에 사용하는 혈액은 헌혈로 공급한다. 치료용으로 수혈하는 경우는 교환수혈(交換輸血, Exchange Transfusion)이란 방법을 사용하여 환자의 혈액 일부나 전부 빼내는 동시에 건강한 피를 수혈하는 방법을 사용한다. 태아가 용혈성질환이 걸리면 심한 합병증이 발생할 수 있어서 용혈 인자인 적혈구 항체, 즉, 독물질을 제거하기 위해서 일정량의 신생아 혈액을 제거하고, 같은 양의 혈액을 보충할 때 많이 사용한다. 

백혈병이나 혈우병 환자와 같이 혈액 내에 필요한 인자를 보충하기 위해서도 사용하였고 치료 용도로 백혈병에도 사용하였다. 수혈이 혈액에 있는 노폐물이나 독성물질을 제거할 수 있다는 점에서 건강한 젊은 피 교환은 건강을 증진 시키고, 나아가서는 노화를 막아서 회춘이 가능할 것으로 생각할 수 있는 근거가 되었을 것이다. 최근, 과학기술은 장기이식과 같은 개념으로 인공혈액 연구가 진척되고 있고 수혈 시 노화를 막을 수 있을 것으로 추정되는 혈액 내 인자가 발견됨에 따라서 인공혈액에 노화를 억제하는 물질을 첨가한 이상적인 인공혈액도 만들기 위해 많은 노력을 하고 있다. 

<수혈의 역사>

수혈의 과학적인 시도는 1665년 2월 영국 옥스퍼드대학 리차드 로어(Richard Lower)가 2마리의 개를 사용하여 최초로 수혈시험을 하였다. 개의 목에 있는 동맥에 다른 개의 정맥에 연결하여 혈액을 주입하는 방식이 성공하여, 1665년 발표함으로 동물 간 수혈이 가능하다는 것을 알았다. 이후, 동물의 피를 사람에게 수혈하는 방식을 시도하였지만, 당연히 실패하였다. 프랑스에서 당시 원인을 모르는 14세의 열병 소년에게 양의 피를 수혈하는 등 여러 번의 동물 피 수혈이 있었고, 그 당시 지식으로는 원인을 알 수 없는 부작용으로 많은 사람이 사망하였다. 그 당시, 프랑스 법정에서 수혈사고에 대한 판결은 수혈 시도 후 바로 사망하는 사건에 대해서도 수혈을 주도한 프랑스인 장 밥티스트 드니(Jean Denis) 에게 책임이 없다고 판결하였지만, 가톨릭교회는 공식적으로 수혈을 금지하여 17세기 후반부터는 프랑스, 영국, 이탈리아에서는 수혈을 금지하였다. 약 150년간 금지되었던 수혈이 사람의 혈액을 사용하여 1818년 12월 영국에서 위암으로 죽어가는 환자에게 사람의 피 400 ml을 수혈하였으나 일시 호전되다가 56시간 후 사망 하였다. 

지금의 눈으로 보면 혈액형이 같지 않을 때 수혈사고는 아주 당연한 일지만, 그 당시는 원인을 몰랐다. 혈액형의 발견은 1900년에 오스트리아 병리학자 카를 란트슈타이너(Karl Landsteiner)가 다른 유형의 피를 섞으면 응고된다는 사실로 A형, B형, O형, AB형을 발견하였고, 1909년 4개의 혈액형 분류체계를 공식 발표하였다. 수혈하기 전, 환자와 공혈자의 혈액형 검사는 1907년 미국 뉴욕에서 수혈 적합 검사가 최초로 시행되었고, 이때부터 사람의 수혈이 가능하였다. 하지만, 잘 알고 있듯이 혈액은 공기와 접촉하면 응고하는 성질 때문에 수혈에 큰 장애가 되었지만, 독성이 없는 항응고제 시트르산염(Citrate salt(시트르산 나트륨(Sodium citrate)) 발견으로 혈액을 쉽게 다룰 수 있어서 수혈할 혈액을 대량으로 보급할 수 있었다. 

수혈과 응고제는 전쟁에서 부상자 치료에 큰 도움이 되었다. 실제 제1차 세계대전에는 혈장(혈액에서 적혈구를 뺀 혈액 단백질과 유 무기물이 포함된 액체)과 혈청(혈장에서 섬유소 원(피브리노젠)을 빼낸 용액)만 수혈하였고, 제2차 세계대전에는 전혈이 건조혈장과 함께 사용하였다. 우리나라도 한국 전쟁(1950년 6월 25일) 중 미국에서 가져온 전혈을 많이 사용하여서 수혈 경험을 많이 쌓았고, 전쟁이 끝난 후 1954년 민간 혈액은행으로 백병원 혈액은행과 국립 중앙혈액원이 개원하였고, 1981년 7월 1일부터 현재는 대한적십자사가 위탁하여 관리하고 있다. 

<인공혈액>

 헌혈에 의존하는 수혈용 혈액 공급이 부족하여 위급환자들에게 수혈이 어렵다는 소식을 종종 듣고 있고 희귀 혈액인 RH-혈액을 구하기 위해서 방송을 통해서 구한 것도 멀지 않은 과거에 있었던 일이다. 요즘은 보기 어렵지만, 지하철 입구나 젊은이가 많이 모이는 대학가 주변에 헌혈 버스를 볼 수 있었다. 하지만, 혈액 수혈로 AIDS, C형 바이러스 감염이 걸린 예나 지금은 흔하지는 않지만, 혈액형 같지 않은 피를 수혈하여 생명을 잃는 경우도 종종 있었다. 하지만, 혈액은행이 생겼지만, 혈액 정제는 어렵고, 저장기간도 40여 일 정도이어서 미국과 유럽을 제외하고는 혈액 기증량이 절대적으로 부족하다. 

 이런 이유로 인공혈액의 개발은 필요한 기술이지만 사람의 혈액은 복잡한 혼합물로 구성되어서 인공으로 만들기란 현재 기술로는 거의 불가능하다. 현재로는 혈액의 약 33%를 차지하는 적혈구가 하는 기능인 산소공급과 이산화탄소제거를 담당하는 적혈구 내의 헤모글로빈(Hemoglobin)을 출혈이 심한 환자에게 공급하고 있다. 엄밀한 의미에서는 인공혈액이라고 할 수 없는 이유는 혈액은 헤모글로빈 이외에도 면역의 책임을 지고 있는 백혈구, 혈액 응고를 통한 상처치유에 중요한 혈소판, 여러 생리작용에 관여하는 효소 등을 포함하는 복잡한 체액이기 때문이다. 헤모글로빈만 사용한 인공혈액으로 사용한 것은 노벨상을 받은 조지 마이넛(George Minot)가 1916년 소량의 헤모글로빈을 혈관 수혈을 사용했을 때 별 이상이 없다고 발견한 후이다. 

현재, 헤모글로빈 수혈한 지 105년 이상이 지나고 있지만, 수혈 시 혈압, 신장손상, 혈관 확장, 적혈구만 손상 등의 문제점은 여전히 제기되고 있다. 헤모글로빈이 혈액과 섞어도 장시간 산소를 운반/배달할 수 있게 안전화 시키는 노력으로 2 합체로 된 헤모글로빈 분자 내에 다리결합을 만들어 4 합체를 만들어 분해되거나 혈관 밖으로 인출도 막아주어 혈액의 수명을 길게 한다. 또한 헤모글로빈 표면에 친수성 폴리에틸렌글리콜(Polyethylene glygol)을 결합하여 산소결합력을 바꾸어 신장 손실도 막아주고, 아울러 80-180nm 크기의 생분해성 폴리 락티드(Polylactide) 구형 막 속에 헤모글로빈과 각종 기능을 하는 효소를 넣어서 헤모글로빈만 혈액에 섞는 방법으로 문제점을 해결하고자 노력하고 있다. 

또한, 헤모글로빈을 대신하여 산소를 운반할 수 있는 화합물로 합성 플루오린화 화합물(Perfluorodecalin, Perflubro:bromoperfluoro-n-octane)을 대체로 실험하고 있다. 일부 퍼 플루오린 화합물 제재는 수술 중 혈액 대용, 혈관수축에 의한 국소 빈혈 방지, 이식 장기에 체외 잔류 등에 임상 사용 허가를 하고 있고, 미국에서는 임상 연구를 진행하고 있다. 헤모글로빈을 기초한 산소전달 혈액 대체물(HBBS, Hemoglobin based blood substitute)은 2008년 미국 국립보건원(NIH)에서 아직 지나칠 정도로 많은 동물실험과 인간 임상시험이 필요해서 사용 시에 예상하지 못한 위험에 대한 우려를 발표하여 아직은 위험성이 크다고 발표하였다. 바이오 기술을 이용한 방법은 프랑스에서 조혈 줄기세포를 사용하여 인간 혈구를 대량생산할 수 있다고 보고되고 있고 배양된 혈구는 천연 적혈구와 헤모글로빈 함량이 비슷하고 생존시간도 비슷하지만, 생산원가가 너무 비싸서 산업적으로 사용하기에는 많은 연구가 있어야 할 것으로 판단한다. 이외에 인간 혈액 조성과 비슷한 돼지품종을 이용하여 사람에게 나쁜 영향을 주는 인자를 제거하거나 아예 유전자 편집으로 제거하는 방법으로 연구를 진행하고 있지만, 더 많은 연구가 필요하다.

<노화 방지를 위한 수혈>

동서양과 시대에 불문하고 많은 사람은 영원한 젊음을 꿈꾸어 왔고, 약 2000년 전 최초로 중국을 통일한 황제 진시황이 불로초를 찾기 위해 수많은 노력에도 불구하고 결국 실패하였다. 미국 실리콘밸리의 억만장자들도 직접 바이오기업을 창업하거나 바이오의학 연구 재단에 거금을 지원하여 회춘학(Rejuvenomics)에 연구 투자하는 것은 어쩌면 중국의 진시황을 보는듯하지만, 사실은 옛날과 다르게 실제로 노화를 극복할 수 있다는 연구 결과가 최근 저명한 학술지에서 발표되고 있어서 가능하다는 희망을 보여주고 있다. 미국 하버드 의과대학(Havard Medical School)의 데이비드 싱클레어(David A. Sinclair) 교수팀은 과학 저널 “Cell(2023.1.12.) 지” 발표에서 늙고 눈이 먼 쥐의 시력을 되찾게 하였고, 근육과 신장 조직을 젊고 건강하게 할 뿐만 아니라, 뇌 기능을 젊게 만드는 회춘(Rejuvenation) 기술 개발에 성공하였다. 

또한, 최근 연구에 의하면 속칭 불로장생의 영약(Elixir of Youth)을 쥐를 이용한 실험에서 젊은 쥐의 피를 수혈함으로써 노화되면서 일어나는 몇 가지 현상을 역전시킨다고 발표하였다. 그 예로서 혈액 속에서 발견된 성장인자가 심장의 노화를 역전한다고 밝히고, 계속되는 연구로 근육과 뇌도 젊게 할 뿐만 아니라, 젊은 쥐의 혈장만 주입하여도 학습 능력을 증강 시킨다는 보고에서 노화 억제가 아닌 회춘까지 가능할 것으로 보인다. 노화 역전이나 회춘에 대한 가능성은 젊은 쥐와 늙은 쥐의 혈관 순환계를 그림 1과 같이 연결한 병체결합(Parabiosis)실험 결과, 늙은 쥐는 근육 줄기세포가 활력을 되찾을 뿐만 아니라 늙은 쥐의 간, 척수, 뇌의 활력도 되찾아 명실상부하게 회춘이 된 것으로 보고하였다. 

최근, 웨이즈 교수와 리처드 리 박사가 회춘 작용하는 단백질 GDF11(성장분화 인자11 (Growth Differentiation Factor 11))을 발견하였다. GDF11은 젊은 쥐 혈액에는 풍부하지만, 나이가 들어감에 따라 농도가 감소하고 GDF11을 주입하면 늙은 쥐의 심장 비대를 감소시킨다고 국제저명지 Cell지(2013)에 발표하였다. 역시, 후속 연구로 GDF11 투입은 늙은 쥐와 젊은 쥐의 병체결합과 마찬가지로 늙은 쥐의 근육 손상을 회복하고 달리기 능력과 악력을 향상하게 시킨 결과(Science(2014))를 발표하였다. 이외에 마우스 병체를 통해서 뇌의 해마를 회춘(Nature medicin(2014)) 시켰다. 병체결합은 병체를 만들기도, 유지하기도 힘들어서 간단한 방법인 젊은 쥐의 혈장을 늙은 쥐에 주입하여 실험했을 때도 늙은 쥐의 학습력과 기억력이 우수한 성적을 가졌다는 긍정적 결과를 얻었다.

의약품일 경우 GDF11은 미국 FDA에 허가를 받아야 하지만 혈장을 사용할 시는 FDA 허가가 별도로 필요 없어서 이미, 소규모 알츠하이머 환자에게 수혈하는 소규모 임상시험은 시작하였고, 쥐를 이용한 동물 시험에서는 긍정적인 결과를 가져서 “젊은 피 수혈은 회춘의 가능성”이 클 것으로 판단한다. 특히, 미국 캘리포니아대 사울 비예다(Saul Villeda) 교수팀은 젊은 쥐의 피에서 노화를 억제하는 성분인 혈소판 인자4(PF4, Platelet Factor 4)를 발견하고 늙은 쥐의 뇌 기능을 젊게 하는 역 노화 (회춘, Rejuvenation) 효과를 보고(Nature(2023.8.16.) 하였다. 젊은 쥐의 PF4가 발현량(mPF4)이 그림 2.에 보는 바와 같이 많은 데 비해서, 늙은 쥐는 발현량이 적고, 이런 경향은 젊은 사람과 늙은 사람을 비교한 (그림 2.의 c,d) 결과에서도 쥐와 비슷한 결과를 나타내었다. 

실제로 24일간 8차례 혈소판 인자4를 늙은 쥐에게 주사했을 시, 염증과 관계되는 보체인자의 발현량이 감소하여 염증을 감소시켰고, 염증반응을 유도하는 미세아교세포의 수를 현저히 감소시켜서 노화를 억제하고 회춘을 하는 것을 밝혔다. 특히, 뇌의 노화에 의해서 일어나는 알츠하이머와 같은 노인성 질병의 치료용으로 GDF11, PF4가 가능성이 커서 회춘뿐만 아니라 질병 치료제로도 개발에 기대되는 바가 크다.

<맺는말>

 기업, 학교, 연구소 등 조직에서 젊은 피 수혈은 기관을 활성화하고 기존 조직원에도 활력을 불어넣어서 생산성과 효율성이 높일 수 있다고 한다. 특히, 새로 영입된 창의적 젊은 피가 도출한 신규 아이디어로 기존 구성원을 변화시키는 방아쇠가 된다면 조직을 완전히 새롭게 할 수도 있다. 사람의 피에는 우리가 알고 있는 적혈구, 백혈구뿐만 아니라 여러 가지 기능이 있는 단백질들이 존재하고 있어서, 단백질 대부분은 나이가 들면 노화하여 기능이 약해지고 심지어는 기능을 할 수 없게 되면 결국 세포는 노화된다. 이때의 젊은 피 수혈은 젊은 피가 가지고 있는 활성이 높은 기능 단백질들이 작용하여 세포를 활성화하고, 활성화된 기능은 다시 여러 가지 생체 반응을 활성화하여 결국 젊은 시절의 기능으로 되돌림이 된다면, 결국 역 노화, 즉 회춘이 충분히 가능할 것이다. 

이런 가능성은 줄기세포 발달과정에서 최종의 분화된 어른 세포가 되었다는 발생의 끝인 노화된 단계에서도 역분화 인자를 사용하면 초기의 어떤 세포로도 분화할 수 있는 만능유도 줄기세포로 만들 수 있다는 것은 인체 발생 생체시계를 거꾸로 돌려서 회춘할 수 있다는 가능성을 보여준 것이다. 가장 기적적인 예는 53세의 여성의 피부에 역분화 인자를 13일 동안 처리했을 때 생체시계를 30년을 거꾸로 돌린 23세의 피부로 만드는 데 성공(eLife(2022))한 예는 좋은 회춘의 실제 예가 될 수 있다. 결국, 젊은 혈액으로 수혈하면 늙은 혈액은 퇴출하고 젊은 피가 자리 잡게 되고, 이렇게 되면 젊은 피에 의해서 혈액이 순환하는 모든 기관은 새롭게 되어 유전자, 단백질, 세포가 역분화 만능유도 줄기세포처럼 생체시계를 거꾸로 돌려서 충분히 회춘할 수도 있을 것으로 전망한다. 

하지만, 젊은 피 수혈보다는 완벽한 인공혈액을 사람 손으로 만들게 된다면 젊은 피 수혈보다는 훨씬 효율적이고 가성비가 높은 회춘이 가능하여 회춘이나 역 노화의 기회를 일반인까지 이용할 수 있을 것이다. 이런 의미에서 프랑스에서 개발된 조혈세포로 혈구를 대량으로 생산하는 바이오 기술은 생산비용만 획기적으로 낮추면 역분화 회춘에 방아쇠 기술이 될 것이라고 개인적으로 희망하여 본다. 하지만, 근본적으로 반듯이 심사숙고가 필요한 사실은 수혈역사의 초기에 동물의 피를 거침없이 사람에게 수혈한 사실이나 혈액형이 알려지지 않았을 때 무리하게 혈액형도 모르고 수혈했던 흑역사를 타산지석으로 삼아 지금 개발하는 인공혈액이든 젊은 피 수혈이든 최신 최첨단 바이오 기술 인체 적용에는 더욱 많은 검토와 노력이 필요하다고 생각한다. 

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