오태광의 바이오 산책 <60> 당 독소와 당 독소 수용체 (Advanced glycation end products(ACEs) and ACEs receptor ) > News Insight

 즐겨 먹고 있는 밥이나 빵은 쌀, 밀, 옥수수 등에 있는 전분(Starch)을 주로 익혀서 먹고 소화하여 생체 내에서 에너지를 만들면서 성장하고 각종 인체 내 대사물질을 만들어 살아간다. 각종 곡물에 있는 전분은 여러 개의 포도당(Glucose)이나 과당(Fructose)과 같은 단당류(單糖類)가 연결된 다당류(多糖類)로 존재하다가 생체 내 효소인 아밀라아제(Amylase)가 분해하면 단당류를 만들고, 단당류를 이용한 생체 대사 작용으로 쉽게 생체에너지를 만든다. 

전분에서 만들어지는 단당류는 포도당이고 우리가 밥을 오래 씹으면 침 속 아밀라아제가 작용하여 포도당을 만들기 때문에 단맛을 느낀다. 설탕은 사탕수수나 사탕무에서 뽑아내는데 포도당과 과당(果糖,Fructose)이 1개씩 붙어서 만들어진 이당류(二糖類)이다. 포도당과 과당의 화학구조에는 화학 반응성이 큰 알데하이드(Aldehyde) 화학구조를 가지고 있어 환원력이 크기 때문에 환원당이라고 이름하고, 화학 반응성이 아주 크기 때문에 독소(毒素)로도 작용한다. 

포도당과 과당이 있는 알데하이드가 아미노산이나 단백질(아미노산 중합체)의 아민기와 결합하면 마이야르 반응(Mailard Reaction)을 하면 짙은 갈색의 멜라노이딘(Melanoidine)이 생성되면서 생체단백질기능을 파괴하여 비정상(Dysfunction)이 되면서 질병으로 진행된다. 양념을 한 불고기를 구울 때 나는 맛있는 냄새와 빵을 구울 때 만들어지는 먹음직한 짙은 갈색의 멜라노이딘 색깔과 향(香)은 좋지만, 과하게 구우면 건강에 해로운 독소 물질이 된다. 

생체 내에서 당분(糖分)에 있는 알데하이드가 생체 단백질이나 지방과 결합하여 생기는 물질을 최종당화산물( Advanced Glycation End-Products, AGEs)을 “당 독소(AGEs)”로 표현하는데, 인체 질병을 유발시키는 독성이 있다. 사실 맛 좋은 불고기도 높은 온도에서 굽거나 튀기면 당 독소가 많이 생기기 때문에 적당한 온도로 요리하기를 권장한다.

 인체는 혈액 내 포도당을 에너지로 사용하고 혈액에 남으면, 인슐린이 작용하여 간에서 저장되는데, 인슐린이 부족하거나 저항성이 생기면, 혈액 속 과다한 당이 간에 저장되지 않고 혈액이나 조직의 단백질이나 지방과 결합하여 당 독소를 만들고, 당 독소는 체내에서 활성산소를 만들어 물질대사를 방해하여 질병에 걸리게 된다. 당 독소와 연관된 질병은 당뇨병, 비만, 간염, 암, 피부노화, 심근경색, 관절염, 노안, 생리불순, 파킨슨병, 알츠하이머, 치매 등 있고 당 독소가 생체 기관에 축적되면 질병의 병인(病因)이 되기 쉽다. 

 <단백질 산화에 의한 당 독소(Advanced Glycation End Products) 생성>

 단백질 산화는 당(糖)의 카르보날 기(>C=O)가 생체단백질의 아미노산 중 주로 라이신(Lysine), 알지닌(Arginine)의 아미노 잔기(Residue)를 산화하여 인체 내분비 교란 물질인 최종당화산물(Advenced Glycation End Products, AGEs)을 만든다. 당 독소는 그림 1에서와 같이 음식물 가공 중에 만들어지는 체외 당 독소(Exogenous AGEs)와 체내에서 만들어지는 체내 당 독소(Endogenous AGEs)로 구분할 수 있다. 

체내 당 독소는 생체가 에너지를 만들기 위해서 단당류인 포도당(Glucose)나 과당(Fructose)등이 에너지 대사(Glycolysis)할 때 생기거나, 지방이 생체 내에서 활성산소(ROS)나 활성 카보닐(RCS)에 의해서 생체 내에서 산화되어 그리 옥살(Glyoxal), 메틸글리옥살(Methylglyoxal, MGO) 등이 만들어지면서 발생한다.

 체외 당 독소는 식품을 요리할 때 기름에 튀기거나 불에 굽는 가열조리 과정에서 일어나는 마이야르(Maillard)반응으로 만들어지는 진갈색 색소인 멜라노이딘 성분의 부산물인  CML (N-Caboxymethyl-lycine) 나 3-DG(3-Deoxyglucosone)이 주요성분이다. 특히, 튀김, 바베큐, 불고기, 케이크 등 기름에 튀기거나 굽는 식품 조리 과정에서 많이 만들어지고, 특히, 정제 설탕(흰 설탕)이나 액상과당이 포함된 과자, 캔디, 빵, 탄산음료에 많다.

            (출처 ;https://blog.naver.com/goodphamastory) 

실제, 식품 조리 방법에 따라 당 독소의 함량을 비교하면, 연어조리는 가열하지 않은 것은 AGEs가 502KU인데 비해 튀기면 1,348KU, 닭고기는 삶은 것(1시간)은 1,011KU 인데 비해 튀기면(8분) 6,651,KU 구우면(15분) 5,245 KU으로 증가하여 음식물을 기름에 튀기거나 구우면 삶을 때 보다 AGEs가 많이 생기는 결과(Journal of American Dietetic Association,N104, 1287-91(2004))를 보고하였다. 

결국, 기름에 튀길 때(보통 180∽250℃) 거나 구울 때(보통 170∽200℃)가 삶을 때(100℃ 내외)보다 온도가 높기 당과 아미노산 결합이 일어나는 당 독소가 많이 생기는 것을 알 수 있다. 생성되는 카르보닐 화된 단백질은 단백질가수분해 효소의 작용으로 제거되어야 하지만, 노화 등에 의해 세포의 기능이 떨어지면 세포에서 빠져나와 한곳에 축적되어 활성산소(ROS), 활성 카보닐(RCS)나 금속이온으로 직접적인 산화 공격을 받아서 비가역적으로 바뀌면서, 단백질 생리기능이 완전히 파괴되어 인체 생리기능이 비정상화 된다. 

특히, 세포핵에 있는 히스톤 단백질은 라이신 잔기가 많아서 당 독소인 당화 단백질 N-CAR(Carboxylymethyllysine)이 가장 많이 형성된다. 당(Sugar)과 단백질(Protein)이 결합하여 만들어진 당-단백질 결합체(Glycated proteins)는 <그림 2>에서 보듯이 생체 내에 존재하는 단백질 분해효소가 작용하여 작은 분자량의 펩타이드(Peptide)로 잘라주면서 다양한 종류의 당 독소인 AGE metabolites를 만들어 준다. 

당 독소는 혈관성 투과성을 증가시키고, NO의 혈관 확장을 저해하여 혈관을 경색시키고, 나쁜 LDL 콜레스테롤을 산화하고 대식세포(Macrophage), 혈관 내피세포 등에 결합하여 염증 사이토카인(Cytokine)을 분비하여 염증을 악화시키고, 활성산소를 증가시켜서 산화스트레스를 항진시키기 때문에 항산화 역할을 하는 SOD(Superoxide dismutase)와 Glutathione reductase와 환원제인 Glutathione양을 감소시켜서 염증과 산화스트레스를 유발하여 세포기능을 크게 파괴한다. 결국, 세포 신호전달, 유전자발현, 면역반응, 염증 인자, 호르몬 조절, 포도당 대사, 및 유전자 손상/단백질변형 등을 화학적으로 변화시켜서 결국 생체단백질 구조와 기능을 파괴하여 세포 기능을 괴사시킨다. 

또한, 최종당화산물(AGEs)이 세포에 있는 AGEs 수용체(ACEs receptor)에 결합하여 신호를 전달하면, 활성산소, 산화스트레스, 염증 인자를 증가시켜서 결국 세포를 사망하게 된다. 또한, 최종당화산물이 생체 콜라젠(Collagen) 사이에 교차결합을 만들어 섬유 화 또는 조직 경화를 시켜서 퇴행 화하여 당뇨합병증, 동맥경화, 치매, 암 등 질병의 원인이 되고 있다. 

당 독소가 음식으로 흡수되거나 체내에서 대사 과정 중 생성되면 피부(노화, 아토피, 건선 등), 폐(만성폐쇄성폐질환, 폐 섬유 화), 간(간경화, 비알콜성 간염, 지방간), 뇌(알츠하이머, 파킨슨, 뇌경색, 우울증), 콩팥(만성 신장질환, 당뇨 성 신장질환), 관절(관절염), 혈관(심근경색), 눈(황반변성, 녹내장, 백내장) 등에 비정상 질병이 발병할 뿐만 아니라, 비만(난치성 비만, 인슐린 저항성), 당뇨(난치성 당뇨, 당뇨합병증)의 원인이 되고 있다. 

이런 질병이 발생하기 전에도 세포 내 들어온 폐기된 물질을 포식 또는 흡수작용으로 가수분해하여 소화 작용을 하는 리소좀(Lysosome)에 당 독소가 들어와 쌓이면 황갈색의 리포푸신(Lipofuscin)이 침착되어 검버섯 같은 형태의 색소침착이 뇌, 심장, 간, 신장, 부신 등 기관에 생기면 병발이 된다. 피부에도 당 독소에 의해 리포푸신이 생기면 검버섯 형태로 나타나서 피부세포 노화를 촉진 시킨다. 일차적으로 피부에 검버섯이 생기면 체내 주요 생체 기관에도 당 독소에 의해 비정상이 발생한다고 의심할 필요가 있다. 

 <최종당화산물 수용체(Receptor for AGEs. RAGE> 

  최종으로 음식유래로 흡수되거나 체내 대사 과정에서 AGEs가 생성되면 AGEs 수용체(RAGE(Receptor of AGEs))와 결합하여 당화 손상과 만성염증을 유발하는 사이토카인(IL-1, TNF-α, IGG-1)을 분비하고, 다시 단백질과 AGEs간의 공유 교차반응으로 세포손상이 심해지면 염증반응을 매개하는 유전자를 발현시켜서 생체 비정상을 유발한다. 또한, RAGE는 피부, 폐, 간, 뇌, 혈관 및 신장의 내피세포, 평활 근, 면역세포에 자리하고 있는데, AGEs와 수용체인 RAGE가 결합하면 핵 인자 kβ(Nfkβ)를 활성화하여 세포 내의 염증 경로를 활성화하고 산화스트레스를 유발하여 노화와 노화 관련된 질병을 발생시킨다. 

       혈관에 있는 대식세포(Macrophage)나 내피세포(Endothellal cell)의 AGEs receptor인 RAGE에 최종당화산물인 AGEs가 붙으면, IL-1, TNF-α, IGG-1, VCAM-1의 염증 유발 사이토카인이 증가하여, 전 염증 과정이 일어나고 <그림 3>과 같이 산화 산소(NO)의 농도가 떨어지면서 혈관이 수축하여 지방이 혈관 벽에 붙으면서 죽상동맥경화가 발생한다. 

이런 여러 가지 결과로, AGEs의 질병 병리 기전은 혈관 투과성을 높여서 염증반응을 유발하고, 동맥경화가 발생하고, NO 생성을 억제하여 혈관을 수축할 뿐만 아니라 LDL 콜레스테롤을 산화시키고, 내피세포, 대식세포, 간질세포에 결합하여 L-1, TNF-α, IGG-1, VCAM-1의 염증 사이토카인이 증가시켜 산화스트레스를 유발하여 염증을 유발한다. 당뇨병의 경우는 고혈당 환경에는 인슐린 단백질 자체가 포도당과 결합하는 Glycation되어 인슐린이 인슐린 수용 체에 붙지 못하여 호르몬으로서 기능(제2형 당뇨병)을 하지 못한다. 

또한, 비만 지방세포에서는 염증 물질인 TNF-α, IL-6의 사이토카인이 분비되어 산화스트레스를 일으켜 췌장의 베타세포를 공격하여 인슐린 생산(제1형 당뇨병)을 어렵게 한다. 혈관에서도 혈관 벽의 콜라젠 당화를 손상하여 혈관 탄력을 감소시키고 혈압이 상승하고 혈관이 약화로 뇌출혈과 같은 출혈이 발생할 수 있다. 

<AGEs에 의한 당화 손상 예방과 치료>

인체는 어떤 방법 사용하든지 AGEs가 아예 생기지 않게 하거나 생긴 AGEs를 제거해야 한다. AGEs 생체 내 제거는 단백질가수분해효소로 분해하면 AGE-펩타이드와 AGE가 없는 부가 물(AGE free adducts)로 분해되고 이중, 부가물은 신장에서 소변으로 배설되지만, AGE-펩타이드는 신장의 세뇨관으로 유입(Endocytosis)되어 세포내 분해 작용(Endolysosomal system)으로 펩타이드 부분이 분해되어 AGE-아미노산이 만들어지면서 세뇨관 내강으로 배출되어 소변으로 배설된다. 

하지만, 신장의 사구체 보우만 주머니로 들어가지 못하는 AGE-펩타이드는  신장내피세포와 사구체에 위치한 AGEs에 결합하여 다시 당 독소로 작용하여 사구체 경화 및 만성신부전을 유도한다. 에너지를 얻는 당 대사(Glycolysis), 지방 및 단백질 대사(Lipid and Protein metabolism)에 만들어진 해로운 당 독소인 Methylglyoxal은 생체 내에 만들어지는 항산화제인 글루타치온(Glutathione)이 작용하는 글리옥살 반응계(Glyoxalase reaction system)에서 젖산(Lactic acid)로 전환되어 무독화할 수는 있다. 

하지만, 당, 지방, 단백질 대사는 사람이 살아가는데 근본적으로 필요한 에너지나 생체소재 합성 등에 반드시 필요한 과정이기 때문에 생체 항산화제만으로는 당 독소 해독이 쉽지 않다. 특히, 사람은 20대 후반으로 가면 생체 당화(Glycation)가 시작되어, 매년 당화된 콜라젠이 3.7%씩 증가하여 당 독소는 나이가 많아짐에 따라서 더욱 많이 생성되고 질병과 같은 비정상이 되면 체외나 체내에서 만들어진 당 독소가 증가한다. 

당분(糖分)이나 가공식품 등 체외에서 유입되는 당 독소<그림 1>는 식이에 따라서 편차를 가지는 것으로 식이 생활 습성을 바꾸면 어느 정도 해결할 수 있다. 먹는 식이로 당 독소의 생성을 예방하는 식품첨가물은 당 독소의 생성이나 당 독소와 기관 세포와 교차반응 억제하는 역할을 하고 있는 물질은 주로, 비타민, 항산화제, 항 당화제등이 잘 알려져 있다. 생강, 계피 등은 AGEs 생성을 억제하고, 마늘은 당화(Glycation)와 당 독소인 AGEs 제거에 도움(European J. Pharmacology(2007))이 되고, 항산화 능력이 있는 녹황색 야채를 권장하고 있으며, 당 독소를 없애는 성분이 풍부한 옥수수 수염차로 만들어 마시고 있다. 

당 독소 생성을 억제하는 항 당화물질(Anti-glycation suppliment)로는 비타민C, E가 있고, FDA에서 승인받은 알파-리포익산(α-Lipoic acid)은 강력한 항산화제로 활성 래디컬(Active radicals, ROS등)을 직접 제거하고, 자외선으로 인한 산화 손상을 보호한다. 또한, 당화를 억제할 뿐만 아니라 당화된 단백질의 기능을 복구하여 피부노화 예방, 당뇨, 알츠하이머, 백내장 등 고혈당 관련 합병증 예방에도 효과가 있다. 

이외에 비타민 B1, B6, 실리마린, 아스피린, 타우린(Taurine), 아미노구아니딘(Aminoguanidine, pimagedine)이 사용된다. 카르노신(Carnosine)(하루 복용량 0.5~15g)은 β-Alannyl-L-Histidine의 2개의 아미노산으로 만들어진 디펩타이드(Dipeptide)로 강력한 항산화 능력과 당 독소 형성을 억제하여 노화와 질병 발생을 억제한다. 이미, 인체 내에서 만들어진 당 독소가 단백질과 교차결합(Cross linking)을 하면 비타민이나 항산화제는 역할을 하지 못하기 때문에 당 독소 교차반응 분리(AGEs breaker)역할을 하는 화합물로 Alagebrium(ALT-462, ALT-468, ALT-946)과 N-phenacy thiazolium bromide이 있는데, 사용 시 교차반응이 분리되어 조직과 기관이 딱딱함(Stiffness)이 사라지고, 만성염증과 노화가 억제된다. 

항산화로 노화를 억제하고 장수 유전자 Sirt1을 활성화 시키고, 항염, 항암, 면역강화와 콜레스테롤을 낮추어 주는 물질로 잘 알려진 천연 식물성 폴리페놀계 물질인 레스베라트롤(Resveratrol)은 당 독소에 의한 부정적인 작용을 방해하여 당 독소를 예방하는 중요한 역할을 하지만, 약간의 알레르기, 메스꺼움과 위장 장애가 있다. 포도(포도 씨 및 껍질), 그랜베리, 라즈베리, 오디 등 과일과 땅콩, 코코아가루에도 있고, 포도주를 발효하면 더 많은 양의 레스베라트롤을 얻을 수 있다.

<맺는말> 

  날마다 먹고 있는 밥과 빵에는 인체 효소가 분해해서 만들어진 단당류(單糖類)인 포도당(Glucose), 과당(Fructose)은 사람이 움직이거나 세포 내 작은 분해, 합성, 해독을 하는데 사용하는 에너지를 만들어주는 이로운 연료이다. 하지만, 단당류인 포도당, 과당 등 단당류에는  화학 반응성이 아주 큰 알데하이드(Aldehyde, -CHO)라는 반응성 화학 기(Reactive chemical group)가 있어서 아미노산과 결합하여 당 독소(최종당화산물(Advanced Glycation End-Products, AGEs))가 체내에서 만들어지면 인체는 심각한 질병이 발병할 수 있다. 

당 독소인 Methylglyoxal(MGO) 스트레스(Stress)는 커피에 있는 Caffeic acid와 Chlorogenic acid가 항 당화효과가 있지만, 커피에 있는 지방은 오히려 당 독소를 촉진시키기 때문에 지방을 제거하기 위해서 종이필터로 커피 지방을 제거한 커피가 인체 건강에 좋다는 통계 논문이 발표되고 있다. 동전 양면처럼, 유익한 일에는 반듯이 나쁜 결과가 숨어있는 것은 어쩌면 너무 많은 욕심을 내지 말고 살아가는 진리가 담겨있다는 생각이 든다. 

체내에서 대사 과정에 생기는 당 독소 이외에 우리가 요리해 먹는 구운 고기, 튀긴 튀김, 갈변한 빵 가공 등에 있는 식품가공 중 생긴 당 독소의 향기로운 냄새와 먹음직한 색깔 때문에 빵(당)을 구을 때 오히려 당 독소를 만들기 위해 계란(단백질)액을 빵 표면에 발라서 굽거나, 튀기는 시간을 조절하여 노릇한 통닭을 만든다. 요리 시 튀기거나 굽는 것보다는 삶는 것을 권장하는데, 실제 소고기를 1시간 삶으면 당 독소 함량이 2,000 KU인데, 15분 구우면 5,367 KU가 되고, 치킨의 경우 삶으면 1,011 KU인데, 구우면 5,245 KU로 바뀌고, 감자는 25분 삶으면 17 KU, 튀기면 1,522 KU로 나타나 삶아서 하는 요리가 당 독소 생성이 적게 생기지만 맛은 구운 것이나 튀긴 것을 많이 선호하고 있다. 

흰 설탕이나 액상과당, 과자, 캔디, 케이크까지 당 독소가 많은 식품이고 많이 먹으면 건강에 나쁘다는 것은 알지만, 먹으면 뇌에서 도파민(Dopamine)이란 쾌락 호르몬이 분비되어 삶은 즐겁게 한다. 적당히 먹고 즐겁게 살면서도 당 독소와 같은 병발 물질을 스스로 조절하는 지혜가 필요하다고 생각한다. 하지만, 개인적으로 당 독소를 조절하기는 매우 어렵지만, 건강하게 장수하는 길은 당을 이용하여 충분한 생체에너지를 얻어 활기찬 생활을 하면서, 체내에 당 독소유입과 발생을 조절하는 효과적인 방법은 개인에 적합한 생활 습성을 가지는 것으로 생각한다. 

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