오태광의 바이오 산책 <26> 뇌와 창자 간의 초 연결(Brain-Gut axis) > News Insight

  인체 내부기관으로 외부환경과 직접 접촉할 수 있는 부위는 음식을 먹는 입에서부터 대변으로 배출되는 항문에 이르는 소화기관과 공기에서 산소를 얻고 몸속 이산화탄소를 배출하는 코에서 폐에 이르는 호흡기관이 있다. 인체 내부기관인 소화 및 호흡기관뿐만 아니라 인체 외부기관인 피부도 독소, 병원균 등 외래물질에 대해서 여러 가지 방어하는 면역시스템을 갖추고 철저하게 외부로부터 유입되는 외래물질을 차단 또는 무독화 시키고 있다. 

소화기관은 병원균을 포함하는 미생물 등과 같은 유기 생명 물질을 산(酸), 효소 및 면역시스템으로 빈틈없이 방어하고 있고, 호흡기관에서도 공기 중 생물체를 비롯한 미세먼지 등과 같은 인체 유해 물질을 차단 또는 방어하여 인체 기능을 보호 및 관리하면서 살아가고 있다. 이중 미생물에 초점을 두고 이야기하면, 보통 코, 입, 대장들 인체에 특정 부위에 있는 모든 미생물을 미생물 균총(菌總)으로 Microbiota라 표시하여 코 Microbiota, 폐 Microbiota라 하고 이런 균총의 총합(合)을 Microbiome이라고 말한다. 

따라서, 토마토의 Microbiome, 인간 Microbiome, 돼지 Microbiome은 해당 생물이 가지고 있는 생명체와 대사 유기물 총합을 의미한다. 특정 동식물과 해당 동식물의 Microbiome은 아무런 관계없이 독자적으로 존재하는 것이 아니고, 정상적으로 협력하면 생체의 활성을 북돋우어 주기도 하고, 질병이나 비정상 상태를 치유 또는 정상으로 만들지만, 비정상적인 Microbiome이 형성되면 신체활동을 비정상으로 만들어 신체 활성을 저해하고 질병으로 발전하기도 한다. 

어떤 부위에 신체 기관 활성이 거리상 관계가 없을 것 같은 다른 부위에 신체 기관과 마치 축(軸, Axis)을 만들어 상호작용을 한다는 것을 최근 Microbiome 연구에서 밝혀지게 되었다. 예를 들면, 소화기관인 대장(大腸, Large Intestine)에서 멀리 떨어진 뇌(腦, Brain)와는 전혀 관련이 없을 것 같은데 놀랍게도 알코올, 해로운 음식, 독소 물질 등 식이에 의해서 대장 환경이 변하면 당연히 대장 Microbiome이 달라져서 비정상으로 바뀌면 뇌에 영향을 미치어 비만, 당뇨뿐만 아니라 심지어 노년을 암울하게 만드는 파킨슨(Parkinson's disease)이나 알츠하이머(Alzheimer’s disease)등이 쉽게 걸릴 수도 있다는 것이 밝혀지고 있다. 

뇌-장 연결축만 있는 것이 아니고, 장-간-뇌 연결축, 폐-대장 연결축, 뇌-신장 연결축, 뇌-심장-대장 연결축, 뇌-피부-대장 연결축 등 많은 주요 인체 기관 간의 연결체가 연구되어 발표되고 있다. 본고에서는 주로 소화기관 내의 Microbiome과 인체 중요기관 간의 연결체 중에서 뇌와 창자 간의 연결 축(Brain-Gut axis)에 대해서 설명하고 구체적으로 몇 가지 질병을 예로 들면서 설명하고 자 한다. 

 <인간 대장 Microbiome>

  인체와 더불어 살아가고 있는 소화기관, 호흡기관 및 외부기관의 미생물 균총(Microbiota) 전체를 인간 Microbiome이라고 명명하는데, 생물 개체 수가 인체를 이루는 총 세포 수가 약 50조 개보다도 10배나 많은 500조 개에 달한다고 추정하고 있다. 이와 상응하게 인간 유전체에는 약 2.5만 개의 유전자가 있다고 보고되는 데 비해 인간과 함께하는 Microbiome 유전자 수가 약 780만 개 이상으로 보고되고 있어 인간이 가진 유전자보다 무려 300배 이상에 달한다. 

유전자 기능은 생체 내에서 물질을 산화 환원(Oxidoreductase), 전이(Transferase), 가수분해(Hydrolase), 이탈 및 부가(Lyase), 이성화(Isomerase), 합성(Ligase) 등의 효소 기능을 하는데 인간이 가진 단지 2.5만 개의 유전자로는 인간이 살아가는데 필요한 수많은 대사물질(Metabolites)을 모두 다 만들 수는 없다. 이를 증빙하는 좋은 예로 영양학에서 흔히, 이야기하는 필수 아미노산이나 필수 지방산이라는 용어는 인간이 도저히 합성할 수 없어서 외부로부터 반드시 섭취하여야 하는 영양소이다. 

사람의 필수 아미노산은 라이신(Lysine), 트레오닌(Threonine), 류신(Leucine), 이소류신(Isoleucin), 발렌(Valine), 메티오닌(Methionine), 페닐알라닌(Phenylalanine), 트리토판(Tryptophan) 8개는 인간이 가진 유전자로는 잘 합성하지 못하여 외부로부터 음식물을 통해서 섭취해야 한다. 

하지만, 인간과 함께 사는 미생물은 얼마든지 이런 아미노산을 만들 수 있다는 점을 활용할 수 있다. 실제로 한 개의 유전자가 1개의 화학공장으로 가정하면 인간이 가지고 있는 2만 5천 개의 화학공장과 인간과 함께 하는 Microbiome의 780만 개 화학공장을 합한 총 782.5만 개의 화학공장으로 인간은 건강한 생명 활동을 유지하고 있다. 

이렇게 인간은 자기 스스로 유전자는 물론 함께 살아가는 Microbiome의 유전자까지 활용하여 생활하고 있다. 만약 Microbiome이 식이 등 생활 습성이 바뀌어 달라진다면 유전자, 즉 화학공장이 바뀌어 우리가 원하는 물질을 얻지 못하는 비정상 상태가 되어 질병이 걸릴 수도 있게 된다. 즉, 인간과 Microbiome은 단순한 물질의 교환뿐만 아니라 생명현상인 건강과 질병에 이르는 모든 현상에 관여하고 있다. 

인간이 가지고 있는 2.5만 개의 유전자의 300배나 되는 Microbiome이 가진 유전자 생화학공장을 잘 활용하면 어쩌면, 현존하는 모든 물질도 생체 외에서 인위적으로 만들 수 있을 것이다. 하지만 더욱 놀라운 일은 인간이 가지는 50조의 세포와 Microbiomes이 갖는 500조 개의 세포가 상호 연결되어 있을 뿐만 아니라 상호 초연결되어 있다는 놀라운 사실입니다

 <대장 microbiome에 의한 다른 인체 기관 연결> 

   인간 소화기관 내 병원균이 침범하거나 음주, 담배, 독성물질을 섭취하여 장내 생태계가 교란되면, 장의 상피세포 외부와 장 내부기관 사이는 철저하게 위생적으로 단절시키는 방어 장벽이 무너지고, 외부 이물질과 병원균이 무작위로 생체내부로 침입하게 된다면 생명까지 위협받는 심각한 현상이 일어날 수 있다. 사실, 입에서 항문에 이르는 소화기관은 외부와는 통로처럼 연결되어 있지만, 인체 내부와 철저히 위생적으로 격리되어 있어 소화기관에서 영양분, 약품 등과 같은 물질이 인체 내로 흡수될 때는 불필요한 물질을 배제하고 필요물질만 선택적으로 능동적 흡수(Active transport)하고 있다. 

그러나 여러 가지 원인으로 위생적 단절되어야 할 장 상피세포가 기능이상(Dysfunction)이 생기면 무작위로 불필요한 물질도 인체 내로 무작위로 유입되는 수동적 흡수(Passive transport)하게 된다. 이렇게 무작위로 장 상피세포를 통과한 물질이 혈류를 타고 이동하면 뇌를 비롯한 오장육부(五臟六腑) 등 생체기관에 침입하면, 심각한 비정상적인 상태를 만들어 질병으로 발전하게 된다. 

지금까지 주요 인체 기관인 뇌와 오장(五臟)은 각각 독자적인 기관이고 중추 기관인 뇌에서 보낸 정보에 따라 제 기능을 충실히 하는 종속적인 기능을 하고 있고, 기관 간의 소통은 없을 것으로 생각하였다. 따라서 지금까지의 치료는 어떤 부위가 비정상(Dysfunction)되면 그 부위만을 정상적으로 만들면 치유될 수가 있다는 단순한 생각을 하였다. 이런 단순한 생각을 여지없이 무너뜨린 것이 대장 Microbiome에 관한 연구가 활성화되면서 시작되었다. 

초기, Microbiome과 인간 건강 연구의 시작은 당뇨병 환자와 정상적인 사람의 장내 Microbiome을 분석했을 때 확실히 다른 패턴(Nature(2012))을 보여주는 현상을 발견하면서 활성화되었다. 이후, 무균(無菌)의 쌍둥이 생쥐를 이용하여 각기 마른 사람과 비만한 사람의 대변(大便, Feces)을 이식하면, 마른 사람의 대변 이식 시 마른 생쥐, 비만한 사람의 대변 이식 시 비만한 생쥐가 되는 것을 발견하였다. 

여기서 마르고 비만한 대변 Microbiome을 분석하였더니 구성 미생물이 큰 차이가 있음을 발견하여 동물의 마르고 비만한 이유는 구성하고 있는 Microbiome의 차이에 따라서 달라지는 것을 알았다. Microbiome의 차이가 비만에 원인임을 자세히 밝히기 위해서 마른 생쥐와 비만한 생쥐의 Micobiome인 대장내용물을 바꾸어 <그림 1> 과 같이 실험하였다. 

 마른 생쥐는 비만해지고, 비만한 생쥐는 마른 생쥐로 Microbiome에 따라 달라지는 결과를 얻었고 특이하게, 마른 생쥐에게 비만한 생쥐 대변을 이식하면 비만한 생쥐가 되는 실험에 저지방 고섬유질의 다이어트(Diet)식을 했는데도 여전히 비만해졌다. 즉, 마른다든지 비만해지는 것은 ‘무엇을 먹는가?’보다는 ‘어떤 Microbiome으로 구성되었가?’ 하는 것이 중요하다는 결과(Science(2013), Cell(2014))를 얻었다. 

그러면 소화하기 어렵고 에너지 함량이 낮은 다이어트식을 했는데 어떻게 비만해질 수 있을까? 매우 궁금할 것이다. 답은 의외로 아주 간단하다. Microbiome에 있는 수많은 유전자의 기능을 활용하면 고섬유도 충분히 분해하여 사용할 수 있고, 지방이 부족하면 얼마든지 합성할 수 있어서 무엇을 먹든지 당연히 살이 찔 수 있다. 

질병 원인을 장내 Microbiome에 의해서 발생할 수 있다는 직접적 증거는 식이(食餌)를 통해서 술이나 독성물질뿐만 아니라 각종 미생물도 충분히 장내로 들어갈 수 있고 들어온 독성물질이나 외래 병원성 미생물에 의해서 생긴 유해 물질이 장점막에 있는 최 안쪽인 Mucus layer에 침입하여 <그림 2.>에서 보듯이 장 상피세포(Epithelial cell)를 파괴하면 촘촘하게 붙어있던 상피세포 사이에 틈이 생겨서 장내 독성물질을 포함한 소화 물질과 미생물이 침입하면 비정상적인 환경으로 바뀌게 된다. 

인체 내부로 들어온 외래단백질이나 병원균을 방어하기 위해서 면역반응이 작동하면 염증(炎症) 수치가 크게 올라가고, 건강한 생체 장내에 필요한 물질만 흡수하는 능동적인 이동은 파괴되고 독성물질이나 미확인 물질이 <그림 2.>에서 보듯이 정상적인 장에 비해 46배나 많은 독성물질이 무작위로 인체 내로 들어온다. 혈액을 통해서 뇌를 포함한 오장육부 등 모든 인체 기관에 무작위로 들어온 물질은 쉽게 활동적인 인체 기관을 비정상적으로 만들 수 있다. 

이렇게 대장 내 Microbiome 변화로 인한 인체 내 물질 이입뿐만 아니라 염증, 면역반응의 결과물은 비록 대장에서 거리상 이격이 되어 있더라도 혈액이나 신경 신호를 통해서 전달되어서 생체기능에 영향을 미치는 기관 간의 연결 축(Axis)을 만든다. 혈액으로 전달되는 염증 인자나 독성물질은 연결축으로 만들어진 기관에 염증을 일으키고 독성이 작용하면 결국은 질병에 걸릴 수도 있고 반대로 유용물질이 전달되면 건강한 상태를 유지할 수 있게 된다. 

대장의 Microbiome 변화로 생긴 염증 인자와 유해 물질이 혈액을 통해서 직접 뇌로 전달되고 더욱이 혈액을 통한 호르몬(Hormon)과 신경을 통한 신호(Signal)가 뇌로 전달되면 뇌로 잘못된 판단을 할 수 있게 하여 생체기관을 비정상적으로 유도할 수 있게 한다. 즉, 대장 내에 서식하고 있는 Microbiota의 종류와 개체 수가 식이나 스트레스에 의해서 바뀌면 대장 내의 대사산물의 종류와 상피세포 상태가 달라지면서 대사물질 및 호르몬이 혈액을 통해서 직접 뇌로 전달되거나, 잘못된 신경 신호가 전달되면 뇌 건강/질병 상태와 연관되는 현상이 Brain-Gut axis(뇌-장 연결 축)이다.

 <뇌-장 연결축에 의한 뇌 비정상 예> 

  뇌에서 발병하는 파킨슨병, 알츠하이머병, 치매 등의 발병뿐만 아니라 신경 정신의학(Neuropsychiatry)병인 우울증, 자폐증, 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD, Attention Deficit/Hyperactivity Disorder)에도 Microbiome으로 인한 뇌-장의 연결축과 관계가 있다고 보고되고 있다. 여기에서는 파킨슨병(Parkinson’s disease)과 장-뇌 연결축(Gut-Brain Axis) 관계를 예로써 설명하고자 한다. 

생체 내는 활성산소종(Reactive Oxygen Species, ROS), 활성카보닐(Reactive Carbonyl Species, RCS)의한 자발적이거나 효소적 산화반응으로 각종 독성 알데하이드(Aldehyde)가 생체 내에서 생성되어 뇌단백질을 변성시켜서 파킨슨병(Parkinson’s disease), 알츠하이머 병(Alzheimer’s disease) 등과 같은 뇌 질환의 원인이 되고 있다. 특히, 산화적 스트레스(Oxidation stress)시 생성되는 알데하이드인  Acetaldehyde, Malondialdehyde, 4-hydroxy-2-nonenal, Norepinephrine(NE), Epinephrine(EPI),  3,4-dihydroxyphenylactaldehyde(DOPAL) 같은 생체기원 알데하이드(Biogenic aldehyde)는 독성물질로 반응성이 커서 생체기관 내 단백질이나 DNA를 변성시켜서 각종 질병(Biogenic disease)(Brianna S.Cagle et al.(2019))의 원인이 되고 있다. 

인체 뇌의 신경전달에 중요한 DOPA가 생체 내에 있는 Monoamine oxidase(MAO)라는 효소작용으로 DOPAL이란 독성 알데하이드가 생겨서 뇌 속에 DOPA의 량이 적어지면 신호전달에 문제가 생겨서 움직임에 장애, 손 떨림, 우울증 감각기능이 저하되고 점차 확장되면 치매로 발전한다. 

초기는 뇌의 흑질(Substantia nigra)에 검은색을 띠는 멜라노이딘이 DOPA가 부족하여 생성하지 못하기 때문에 흰색으로 바뀌기 시작하면서 파킨슨병은 시작되고 계속 진행되면 알데하이드가 뇌 신경세포에 알파-시누클레인(α-Synuclein)이란 단백질이 독성 알데하이드에 의해서 변성되어 응집체가 침착되어 생긴 루이소체(Lewy body)가 생기면서 인지능력이 줄어들면서 치매로 병세가 커지게 된다. 

사실, 혈액을 통해서 유해 물질 뇌 속으로 들어오기 위해서는 뇌, 혈관 막( Brain Blood Barrier, BBB)를 통과해야만 하는데 활성산소나 알데하이드는 별 방해 없이 투과하여 뇌 염증 질병을 충분히 병발할 수 있다. 

그러면 이런 유해 물질은 어떻게 혈류를 통해서 뇌로 올 수 있을까? 장내(Gut)에서 나쁜 microbiome으로 바뀌면 알데하이드 등과 같은 독성물질이 생성되어 장벽(Intestinal wall)에 장상피세포(Intestinal epithelium)에 생긴 틈(Clearence)으로 내장 내 만들어진 유독성 외래물질이 인체 내로 침범하여 장내 면역 체계에 비상이 걸리면서 면역적으로 비정상(Immune dysfunction) 상태가 되면서 염증(Inflammation)이 일어난다. 장 상피세포를 투과한 물질은 혈액을 통해서 곧바로 뇌로 이동하여 BBB를 통과하면 뇌 염증과 관련 각종 뇌 질병이 발생할 수 있다. 하지만, BBB가 작동하여 독성물질을 통과를 거부할 수도 있지만, 장에서 올라온 독성물질은 BBB의 기능을 파괴할 수도 있다. 단지 혈액을 통한 뇌로 이동뿐만 아니라 또 다른 대장과 뇌를 통하는 신경 연결축은 뇌 방어 최후 보루인 BBB의 통과 없이 직접 뇌에 작용한다. 

Microbiome 변화로 인한 장 점막 교란은 독성 알데하이드가 생기면 일부는 혈액을 통해서 이동하지만, 화학반응에 의해서 장점막에 있는 신경세포에서도 알파-시누클레인(α-Synuclein) 독성 응집체가 만들어진다. 이렇게 장 신경세포에서 만들어진 알파-시누클레인 독성 응집체가 대장 점막에 있는 신경세포에 붙어서 등뼈에 있는 척수에 있는 미주신경(Vagal neve)을 타고 올라가 뇌의 연수(Medulla), 흑질(Substantia Nigra,SN)로 전달되어서 뇌의 방어체계인 BBB(Blood-brain barrier) (Engelhardt B. et al.(2014))를 통하지 않고도 직접 뇌에 전달(Klingelhoefer, L et al.(2015))된다. 

혈액을 통한 장내 Microbiome에 의해서 만들어진 알데하이드 등 독성물질과 독성 알파 시누클레인 응집체가 내장 신경세포(Entric Nervous System, ENS)에서 뇌로 직접 전달되는 장-뇌 연결축은 분명히 존재하고 중요한 역할을 하는 것을 알 수 있다. 특히, 뇌 질환이 뇌의 최종 관문인 BBB의 통과 없이 장내에서 생긴 독성 단백질이 큰 방해 없이 바로 직접 뇌로 전달할 수 있다는 사실은 대장 내 건전한 Microbiome 유지가 뇌 건강에 중요함을 다시 한 번 강조한 셈이다.

<맺는 말> 

  인체의 신비로움과 완벽함은 인간유전체가 밝혀지면서 이제 많이 알 수 있다고 생각했는데, 2.5만 개 유전자의 인간보다 300배 이상이나 많은 인체 Microbiome이 가진 유전자 기능이 인간의 생로병사(生老病死)에 깊은 상관관계가 있다는 사실을 확인하였다. 인간 유전체를 해독하고 난 후 우리는 인체 생명의 비밀을 풀었다고 생각한 것이 얼마나 어리석은지 부끄러움마저 느낀다. 

특이하게 생각하여 볼 사실은 인간 유전체는 이미 정해졌지만, 인간 Microbiome 항시 바뀔 수 있다는 사실이다. 하지만 어쩌면 큰 희망의 빛일 수도 있다. 인간 내부가 아닌 외부환경만 잘 조절하여도 건강한 삶을 살 수 있고, 앞으로 인간에게 환경변화, 감염병 등과 같은 위험한 변화가 발생하더라도, 2.5 만개의 과학이 아니라 300배나 많은 유전자 과학은 우리에게 든든한 배경이 될 수도 있다. 

그리고, 어쩌면 우연이라고 생각했던 결과도 철저한 과학적 자연법칙에 따르고 있다는 놀라운 사실이다. 미생물을 배양은 1876년 로베르트 코흐(Robert Koch)가 탄저균을 분리 배양했고 지금은 수많은 미생물을 배양하여 유전체를 분석했는데, 대장 Microbiome을 연구하는 과학자는 과학기술이 최고로 발달한 지금도 인체 Microbiome에 있는 미생물 중 존재는 알고 있지만 배양할 수 없는 미생물이 아주 많다고 하니 아직도 갈 길은 멀기만 하다. 

또한, 현재까지, 뇌, 폐, 간, 신장, 심장 등은 별개의 영역이고 연관관계에 대해서 의미를 두지 않았지만, 동양에서는 아직 까지는 과학적 근거가 더 필요한 인체 기관 간의 연관 관계를 이야기하고 있다. 이제 비록 사소하고 비과학적이라고 여길 수도 있는 옛것에도 더 많은 관심을 가지고 현대 과학을 접목해보면 어떨까 생각한다.

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