오태광의 바이오 산책 <87> 인공지능 이용한 신약 개발(Artificial Intelligence for New Drug Discovery) > News Insight

현대과학은 산업경제뿐만 아니라 인간이 살아가는 모든 분야를 획기적으로 변환하여 불과 몇 년 전에 공상과학 소설에서나 이야기되었던 상상의 내용이 이제 현실화하고 있고, 심지어는 상상 이상 기술이 등장하고 있다. 모든 과학기술이 거의 초속도로 발전하고 있지만, 가장 중추적인 역할을 하는 기술이 바이오와 인공지능이라고 회자하고 있다. 바이오 기술은 인간유전체가 해독되면서 인체를 구성하는 생리활성 물질을 유전정보로 사람의 손으로 만들 수도 있고, 잘못된 유전정보를 교정할 수도 있다. 바이오 기술의 목표는 어쩌면 중국을 최초로 통일한 진시황이 찾던 불로초보다 더 효과적이어서 단지 오래 사는 것을 뛰어넘어서 건강하게 젊음을 유지하면서 활력 있게 장수하는 길을 열 수 있을 것으로 예상한다. 

 한편, 초고도로 발전된 컴퓨터 기술은 인간이 가지고 있는 두뇌활동을 모방하여 인공지능(AI, Artificial Intelligence)을 완성하였고, 컴퓨터의 빠른 연산속도는 인간이 흉내 내기는 하지만 상상도 할 수 없이 빠른 속도로 가장 적합한 답을 도출하여 낸다. 특히, 수없이 많은 데이터를 아주 짧은 시간에 읽고 이해하고 최선을 결정하는 기계 학습(Machine Learning) 것을 뛰어넘어서 이제는 스스로 학습하여 점차 인간을 능가하는 특이점(Singularity)을 걱정할 정도이다. 

이세돌 9단과 바둑대국에서 이긴 알파고(AlphaGo)는 그 당시는 수많은 바둑 기보를 학습하여 그중 가장 효율적인 방법을 찾았는데, 그 후 스스로 학습하여 만들어진 알파고 마스트(AlphaGo Master)은 이제는 인간과 바둑 대국을 할 의미를 없게 하였다. 알파고를 개발한 레이먼드 커즈와일(Raymond Kurzweil)은 2005년 저서 “특이점이 온다”에서 2045년이면 인공지능이 모든 인간의 지능을 합친 것보다 강력해져서 인공지능이 만든 연구 결과를 인간이 이해하지 못하여 인간이 인공지능을 통제할 수 없는 특이점이 올 것으로 심각한 우려를 표하였다. 

현재 진행 중인 4차 산업혁명은 기술간 융합으로 기술 간의 한계를 뛰어넘어서 효율성은 물론 창조성이 실현할 수 있는 새로운 패러다임을 만들고 있다. 인공지능을 이용하는 바이오 분야 기술은 현재 구분된 의료(Red), 농식품(Green), 산업(Whte), 향장품(Pink) 바이오 기술뿐만 아니라 심지어 생활 방식, 기후변화, 인류의 미래는 물론 가상적인 상황인 지구를 벗어나 우주에서 일어날 수 있는 바이오 현상까지 확대될 수도 있다. 

의학/의료바이오(Red Biotechnology) 중에 신약 개발은 저분자 물질인 항생제, 치료제는 물론 고분자인 항체 등의 단백질 예방 치료제 개발에 현재까지는 주로 시행착오 방법(Trial and Error)을 사용하여 미국 FDA에서 신약으로 인정받기에는 15년 이상의 긴 시간과 막대한 연구자금이 들어가서 개발된 의약품은 고가로 판매되어 어떤 경우는 일반인은 사용하기 어려운 고가일 경우가 많다. 특히, 최근 권장되고 있는 개인맞춤형 단백질 의약품은 개인의 병원인 치료에 적합하여 높은 효율성과 치료 효과가 기대되지만, 지나치게 높은 약값은 사용하는데, 큰 제약이 있다. 따라서 신약 개발을 인공지능을 이용하면 시행착오 방법을 뛰어넘으면, 짧은 시간과 비교적 적은 연구비용으로 개발이 가능하여 약가(藥價)를 저렴하게 할 수 있고, 같은 방법으로 개인 유전체 해석을 위한 비용도 현재 10만 원으로 가능하여 인공지능을 이용한 개인맞춤형 의료도 일반 환자가 이용하기 어렵지 않게 될 것으로 추정한다. 

<전통적 및 인공지능 활용 신약 개발 과정 비교>

현재 전통적인 방법으로 신약 개발하려면, 약 5,000~10,000개 후보물질을 가지고 시작하면 최종 1개 신약에 성공할 수 있는데 평균 약 15년이 소요되고, 2조~3조 원의 어마어마한 비용이 필요하다. 개발 과정에서 신약 탐색(Drug Discovery)은 초기 약 5,000~10,000개 물질 가운데 전 임상시험에 들어가는 100~250개 정도의 후보물질을 찾는데 평균 5년이 걸린다. 신약 탐색에서 얻어진 250개의 후보물질을 전 임상시험(Preclinic test) 과정을 거쳐서 10개 정도로 추리는데 적어도 2년이 걸리고, 이후, 임상시험 신청을 할 수 있게 된다. 최종 신약 가능한 임상 1상, 임상 2상, 임상 3상 시험을 하는데 6년 정도의 시간이 소요되고 최종 미국 신약국(FDA)에서 신약 판매 허가를 받는데 평균 2년이 걸려서 총 15년 이상이 필요하다(그림 1). 여기서 정말 어려운 판단은 만약 임상 2상을 통과했더라도 임상 3상에서 탈락한다면, 그동안 투자한 연구비용은 전혀 쓸모없는 비용이 된다는 “High Risk High Return(고위험, 고수입)”의 비정함을 맛보게 된다. 

미국 제약사가 지난 15년간 투자한 신약 개발 연구 투자는 520조 원에 달하는데 이런 연구비용은 항공 산업의 5배, 컴퓨터 산업의 2.5배로 고위험(High Risk) 비용으로 인식되고 있어서 바이오 연구 투자는 회임기간이 아주 긴 투자로 인식하고 있다. 이런 이유로 투자 대비 신약 개발 생산성이 감소하여서 실제 FDA에서 허가한 신약 건수는 2015년 45건, 2016년 22건으로 줄어들다가 2017년에는 단백질 신약의 대거 허가로 46으로 증가했다가 2018년 59건으로 최대로 허가를 승인받다가 2021년까지는 평균 50건 수준으로 증가했다가 2022년은 37건으로 2012년 수준으로 감소(FDA 홈페이지)하였다.

 참고로 미국 FDA는 신약 허가 심사는 크게 전문의약품(PDUFA), 복제 의약품(GDUFA), 단백질 복제약(BsUFA)으로 구분 심사하고 있고 2023년 10월부터 2024년 9월까지 적용되는 허가심사료도 전문의약품의 경우는 404만 8,695US$ (현재, 환율로 약 52억9,100만 원)으로 전년 대비 24.9% 인상하고 있다. 전통적인 신약 FDA 허가는 10.5~18년이 소요되지만, 빅 데이터 근거 인공지능을 활용하면 6~9년으로 50%의 시간 단축되고 획기적 비용 감소도 예상된다. 

결국, 전통적인 방법은 연구개발 시, 관련 논문을 400~500편 선정하여 후보물질을 탐색하는데, 적어도 수십 명의 전문가가 많게는 5년 이상의 시간이 필요하다. 하지만, 인공지능은 한꺼번에 100만 편 이상의 논문 탐색이 가능하고, 10억 개 이상의 기존 화학물질 탐색을 단 하루 만에 검색할 수 있어 임상시험 전까지 시험을 1~2년이면 가능하다. 특히, 임상시험에서도 인공지능은 화합물의 구조와 생체 내 목표 단백질과의 결합 또는 친화도를 제시할 수 있어서 맞춤형 의약품개발과 약물과의 상호작용을 예측하여 시행착오를 줄일 수 있다고 한다. 특히, 임상 2상 a, b와 임상 3상에서는 질병 타켓과 관련성이 높은 임상 대상 환자군을 선발할 수 있어서 효과적인 임상효과를 얻을 수 있고 나중 신약 허가 후에도 환자에게 맞는 적절한 사용이 가능하다.

<인공지능 활용 신약 개발 경향>

신약 개발에 성공하지 못하면 기업 운영이 어려울 정도로 위험도가 크기 때문에 신중할 수밖에 없지만, 제약업계에서 신약을 개발하지 못하고, 개발된 약을 단지 혼합하여 사용한 제약회사는 부가가치를 높일 수 없어서 대형사업체로 성장하기는 어렵다. 신약 개발 시 가장 우려가 되는 점은 막대한 연구비와 연구 인원을 투자하여 전임상인 동물실험, 인체 임상인 1, 2, 3상 과정 중 어떤 단계에서도 연구 결과가 실패하면 그동안 한 연구 투자는 아무런 의미를 찾을 수 없는 허망함이 맛보게 된다. 특히, 인체 임상 진행이 2상 b나 3상 과정에서 실패할 시는 막대한 연구비용의 손실로 작은 기업은 경영에 어려움이 클 수도 있다. 대체로 연구개발 실패의 90%는 동물실험인 전 임상에서는 효과가 있지만 인간 대상 임상시험에서 약물의 반응이 없거나, 의미가 없거나, 효과는 있지만 투여한 시험 약물량에 부자용이 발생하게 되는 경우가 많다. 특히, 대부분은 위약(僞藥) 효과(Placebo effect) 측정과 개발 신약 투여한 효과 간의 유의성 있는 차이가 없어서 임상시험에서 탈락하는 경우가 많다. 이런 경우 시험병원에서 적절한 임상 대상 환자의 선정이 잘못되어서 실패하는 경우가 많아서 많은 신약 개발 경험이 필요하다. 

하지만, 인공지능을 사용하면 신약 개발에 필요한 문헌, 보고서, 논문 등의 자료검색을 인간이 조사할 수 있는 한계를 넘어서 단시간 내에 수많은 분석이 가능하여 성공할 수 있는 실험계획 작성/실행이 가능하여 신약 개발 성공확률이 높다. 몇 년 전 초기에 사용한 인공지능은 기계 학습(Machine Learning)에 이용하는 심층 학습(Deep Learning)을 사용할 수 있는 학습 데이터 자체가 부족하였고, 존재하는 데이터 자체가 인공지능에 사용할 수 있는 한정된 데이터 형식을 갖추지 못해서 실제로 인공지능을 사용하기가 어려웠다. 하지만, 이제는 임상에 필요한 정규화한 디지털 데이터가 2020년에는 73일마다 2배씩 증가하고 있어서 인공지능을 이용한 신약 개발 성공률을 더욱 높여주고 있다. 

이렇게 인공지능을 이용한 대표적인 성공사례는 Recursion Pharmaceuticals 사의 뇌 해면상 혈과 기형 치료물질 발굴에 인공지능기술을 활용하여 FDA로부터 임상 1상 IND 승인을 받았고, Exscientia사는 개발한 인공지능 신약 개발 파이프라인을 통해서 “강박장애(OCD)” 치료제를 개발하기 위해서 일본 Sumitomo사와 협력하여 임상 1상 시험에 진입하는데, 대략 4∽5년 걸리는 전통의 기존 방법을 뛰어넘어 불과 1년 만에 성공한 획기적 결과가 발표되었다. 홍콩에 있는 인공지능개발 벤처기업인 인실리코 메디신(Insilico Medicine)은 로봇으로 사람의 편견이나 영향력을 없이 자동화를 실현한 5세대 로봇 실험실에서 기계 학습을 통해서 새로운 인공지능시스템인 Deep Generative Model 기반의 GENTRL(생성 모델기반 강화학습, Generative Tensorial Reinforcement Learning)을 개발하였다. GENTRL을 활용하여 섬유증 및 관련 질병에 관련된 DDR 1 kinase 효소를 타켓으로 효소저해제 후보물질 개발에 사용하였다. 

또한, 저분자 화학물질(합성신약) 데이터베이스를 학습하여 새로운 물질을 도출하고 실제 화학합성 연구를 수행하고 in vitro, in vivo 효능 평가를 하여 불과 21일 만에 실제 물질을 발굴하고, 화학합성과 실제 검증에 25일을 하여 총 46일 만에 신약 후보 발굴까지 진행하여서 총 46일 만에 신약후보물질 발굴까지 진행하였다. 만약, 전통적인 기존의 신약 발굴 과정을 통하여야 했다면 4∽6년의 세월이 필요했을 것으로 추정하여 인공지능을 사용하여 전통적인 신약 발굴 방법보다 연구 기간은 1/3로, 비용은 1/10로 단축하여 획기적 개발할 수 있다는 좋은 사례가 되고 있다. 인실리코 메디신은 의사결정과정에 인공지능을 통합하고, 인공지능을 자동화, 로봇공학, 생물학적 역량을 통합한 차세대 지능형 로봇 인공지능 실험실인 6세대 로봇 인공지능 연구소를 그림 2와 같이 개소 (로봇 신문 (2023.1.6.))하여 더 좋은 결과를 기대하고 있다.  

인실리코 메디신은 현재 항암제를 포함해 30여 개의 인공지능 약물 개발 프로그램을 진행하고 있으며, 지금까지 인공지능을 이용해 12가지의 전 임상 약물 후보를 발견했다. 이 가운데 임상시험에 들어간 것은 3개였고, 그중 하나가 이번에 임상2상 시험에 진입했다. 회사 설립자인 과학자 알렉스 자보론코프(Alex Zhavoronkov)는 “인공지능 개발 약물의 첫 임상2상 진입은 심층학습(Deep Learning) 방법을 사용하여 생물과 화학을 연결하는 접근 방식이 가장 빛나는 부분”이라며 “이는 인공지능을 이용한 약물 개발 분야에서 중요한 이정표”라고 말했다. 

모건스탠리는 지난해 9월 발표한 보고서에서 “향후 10년에 걸쳐 인공지능을 이용한 신약 50여 가지가 개발돼 500억 달러 상당의 시장을 창출할 수 있을 것”으로 예상(한겨레신문)했다. 이외에 인공지능을 이용한 성공사례는 Recursion Pharmaceuticals 사의 뇌 해면상 혈관 기형 치료물질 발굴에 인공지능기술을 활용하여 FDA로부터 임상 1상 IND 승인을 받은 예가 있고, Exscientia사는 개발한 인공지능 신약 개발 파이프라인을 통해서 “강박장애(OCD)” 치료제를 개발하기 위해서 일본 Sumitomo사와 협력하여 임상 1상 시험에 진입하는데, 대략 4∽5년 걸리는 전통 방법을 뛰어넘어 불과 1년 만에 성공한 획기적 결과가 발표되었다. 

가장 놀라운 결과는 시판용 항바이러스 치료제를 인공지능으로 펜데믹을 일으킨 신종코로나 바이러스에 적용할 수 있는 치료제를 예측한 베네볼런트 A사(영국)의 결과는 실제 실험을 통해서 확인을 위해서 임상시험은 진행하고 있지만, 코로나19의 신약 개발 여부보다는 긴박하여 개발시간을 다투는 긴박한 감염병을 치료할 수 있는 약을 인공지능으로 개발하여 환자치료에 신속하게 대응할 가능성을 보여주어 앞으로 발생할 수 있는 긴급한 공중보건 상황에 대처할 수 있는 방책을 마련할 수 있다는데 큰 희망을 가질 수 있다.

<맺 는 말>

  인공지능을 활용한 신약 개발 시장규모는 CAGR은 40%씩 성장하여 2024년에는 40억 US$에 도달(Global Marcket(2017))할 것으로 추정하고, 의료용 빅 데이타 분석에 인공지능 도입이 활성화되어 7억 5,000만 US$(2016) 규모의 의료용 인공지능의 산업적 가치가 2024년까지는 100억US$ 규모로 크게 확장되는 것으로 추정하는 발표는 신약 개발의 인공지능 활용의 중요성을 강조하고 있다. 

특히 국내에서도 인공지능기업인 닥터노아 바이오텍(Drnoah Biotech), 디어젠(Deargen), 스탠다임(Standigm), 신테카바이오(Syntekabio), 아론티어(Arontier), 온코크로스(Oncocross), 에이조스바이오(Azothbio), 파로스아이비티(Pharosibio) 등이 대표적으로 활동하고 있다. 2020년 현재, 국내 인공지능 벤처의 활동으로는 에이즈 임상 3상 진행(닥터노아 바이오텍), 비알코올성 지방간염 임상2상 계획(아론티어), 뇌졸중 임상2a 진행(온코크로스), 항암 임상 1상 계획(에이조스바이오)이 진행되고 있고, 주요 인공지능기업은 대기업, 중소기업, 병원, 연구소와 함께 협업하고 있다. 

머지않은 미래에 놀라운 결과를 기대하고 있다. 전 세계적으로도 20개 이상의 인공지능 기반한 바이오 벤처가 임상 3상은 3건(Acurastem사, Pharnest사, Sunovion/PsychoGenics사)을 현재 시험하고 있고, 임상2상이 15건, 임상 1상이 17건이 진행 중이어서 생각보다는 인공지능을 활용한 신약 개발이 많이 진행되고 있는 것을 알 수 있다. 결론적으로 신약후보물질 탐색을 위한 인공지능 솔루션 시장은 급격하게 증가하고, 벤처 기업과 빅파마 간 협업은 증가하면서 신약 개발 효율성을 증가시키고 있다. 

정부에서도 구호(인공지능 국가전략)로 사용하는 “IT 강국을 넘어 AI 강국으로!”에서 알 수 있듯이 많은 투자가 될 것으로 판단한다. A I강국이 되기 위해서는 첫 번째 세계를 선도하는 인공지능 생태계를 구축하여, 두 번째 인공지능을 잘하는 나라가 되고, 세 번째 사람이 중심에 서는 인공지능 사회구현으로 현재 10위의 디지털 경쟁력을 3위(IND)로 향상시켜야 한다. 인공지능화 경제효과를 최대 455조 원이상 달성(맥캔지, KISDI)하고, 현재 세계 30위인 인간 삶의 질을 10위(OECD)로 발전하여 능동적으로 국가 공공 빅 데이터를 구축하여 인공 지능화하여 짧은 기간과 적은 비용으로 효율적인 신약 개발이 된다면 국민 보건위생은 물론 우리나라에도 글로벌 빅 파마(Big Pharma)가 탄생하는 날도 멀지 않을 것으로 생각한다. 

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