오태광의 바이오 산책 <80>인체의 백색, 베이지 및 갈색 지방 ( White, Beige and Brown fat) > News Insight

 지방은 비만이나 건강 문제를 일으켜서 질병의 원인물질로 인식되어서 생체 내 지방이 축적되면 비만, 당뇨 등 질병과 관련되어 나쁘게 생각하기 쉽지만, 잘 알려졌듯이 지방은 인체에 꼭 필요한 영양소의 하나이다. 생체에서 지방은 크게 5가지의 중요한 역할을 하는데, 첫 번째, 에너지 저장/공급을 하는 주요 수단으로 단백질(4∽5kcal/g), 탄수화물(4kcal/g)보다 지방(9kcal/g)은 약 2배 이상 높은 에너지 밀도를 가져서 적은 양으로 많은 에너지를 만들 수 있는 효율적인 에너지 저장조이다. 동면하는 곰이나 장거리를 날아가는 철새가 상당히 많은 양의 지방을 저장했다가 동면 또는 수천 km를 날아가는 동안 사용할 수 있는 생체연료인 이유는 이런 높은 에너지 밀도 때문이다. 

인간의 간이 저장할 수 있는 당분이 200~300g으로 총 800~​1,200kcal (4kcal/g x200~​300g) 정도이어서, 외부 당분 공급이 없다면 사람은 12시간 이내에 다 소모된다. 하지만, 체지방은 체중에 20% 정도이어서 70kg 성인에게는 약 14kg의 지방이 있고 에너지로 환산하면 136,000kcal (9kcal/g x14,000g)이다. 만약 성인이 하루 2,000kcal의 에너지를 사용 시 68일 이상 먹지 않고도 살 수 있다. 

두 번째, 지방은 세포의 주요 구성물이어서 약 35조의 인체 세포가 모두 지방 이중 막으로 둘러싸여 있다. 인간 세포의 지방 이중 막은 세포 내외로부터 들어오거나 나가는 다양한 물질 이동을 조절하는 역할을 한다. 이뿐만 아니라, 세포 내에 있는 핵, 미토콘드리아, 소포체, 리보좀 등 주요 세포 구성물을 보호하고 있는 막의 구성 물질이고 특히, 뇌 조직을 구성하는 중요물질이다. 또한, 지방은 몸속 중요기관을 보호하는 완충 역할을 하여서 외부 충격으로부터 세포를 보호하고, 피부 탄력성과 아름다움을 만든다. 

세 번째, 절연체(Insulator) 역할로 인체 내의 체온을 보온 및 조절한다.

네 번째, 중요한 지용성 물질을 녹이는 용매 역할을 하여 불포화지방산(오메가-3, 오메가-6), 지용성 비타민(비타민 A, D, E, K)이나 생리활성 물질을 인체 내로 운반/저장하는 이동 용매 역할을 할 수 있다. 

다섯 번째, 각종 신호전달 기전(Mechanism)에 중요한 역할을 하고 있다. 지방은 뇌를 구성하는 중요물질이기도 하고 내분비 기능인 통증, 염증 등의 다양한 중요한 생리기능을 하고 있어서, 적정한 양과 종류의 지방은 인체 기능에 매우 중요하여 지방 없이는 인체는 존재할 수 없다는 의미이다. 

음식물 섭취/소화하여 얻어진 섭취 에너지는 인체의 다양한 활동 에너지로 사용되고 있고, 남은 잉여에너지는 글리코겐으로 간에 저장되고, 더 많은 에너지는 지방으로 전환되어서 에너지가 부족할 경우 사용하기 위해서 저장되지만, 과다하게 세포에 지방이 저장되면 비만증이라는 질병에 걸리게 된다. 세포에 너무 많은 지방이 저장된 비만은 당뇨, 고혈압 등의 대사성 질병뿐만 아니라 암까지 발병될 수 있어서 지방저장을 줄이고 체중을 조절하는 다이어트는 매우 중요하다. 저장에너지로 비만 시 많이 생기는 백색 지방 이외에도 인체에는 갈색 및 베이지 지방이 있어서 체내에서 다양한 역할을 하고 있다, 백색 지방은 인체 내에 생기는 위치에 따라 피하지방과 내장지방으로 크게 구분하고 있다. 또한 백색 지방은 하나의 지방방울에 지방을 저장하는 지방세포(Adipocyte)와 미세혈관 내피세포 및 내막 세포, 섬유아세포, 근육세포, 지방 전구세포, 면역세포 등으로 구성된 기질 혈관 분획(SVF,Stromal Vascular Fraction)으로 이루어져 있다.

<인체 지방의 종류; 백색, 베이지, 갈색지방>

인체에는 지방의 색깔에 따라서 3가지 형태의 지방이 존재하는데, <그림 1>과 같이 색깔별로 백색 지방(White Fat(Adipose Tissue)), 갈색지방(Brown Fat), 베이지 지방(Beige(Brite) Fat)으로 분류한다. 갈색지방과 백색 지방의 가장 큰 차이는 세포 내에 에너지를 만드는 미토콘드리아(Mitochondria)의 수와 내재하고 있는 지방 구의 크기가 다르다. 갈색지방은 <그림 1>​에서 보는 바와 같이 미토콘드리아 수가 많아서 지방을 이용해서 에너지를 발생시킬 수 있을 뿐만 아니라 세포 내 존재하는 여러 개의 작은 지방방울(lipid droplet)로 존재하여 지방을 에너지로 이용하기 쉽다. 갈색으로 보이는 이유는 미토콘드리아에 있는 철분(Fe)의 영향으로 갈색으로 보인다. 

반면, 백색 지방은 지방산이 계속 지방방울에 쌓여서 크기가 아주 큰 지방방울로 커지면 <그림 1>​과 같이 마치 세포 전체가 한 개의 지방방울인 진 것처럼 커지면서, 지방산의 고유 색깔인 백색으로 보인다. 백색 지방은 미토콘드리아 수가 아주 적어서 지방을 태워서 에너지를 잘 만들지 못하고, 단지, 지방산을 에너지로 저장하고 있고 에너지로 사용하려면 지방산을 2개 탄소 단위로 카르복실 화(Carboxylation)하여 유산소 TCA 사이클로 생체에너지 ATP를 얻을 수 있다. 백색 지방에는 미토콘드리아라는 생체발전기가 없어서 곧바로 지방산으로 에너지를 만들지 못하고 축적이 되어서 세포 내 큰 백색 지방방울을 만들게 된다. 

베이지 지방은 백색 지방과 갈색지방의 중간 형태로 후천적으로 추위에 노출되거나 근육운동 시 생성되는 이리신(Irisin)이란 단백질 호르몬이 분비되어 백색 지방에 미토콘드리아 수가 늘어나서, 갈색지방처럼 지방을 이용해서 에너지를 만들어 즉석에서 열이 나게 한다. 하지만 미토콘드리아 수가 갈색지방처럼 많지 않기 때문에 갈색과 백색의 중간색인 베이지색을 나타낸다.

  <그림 1> 지방세포 H&E 염색에 의한 조직학적 소견과 에너지 소모, A:백색 지방 B:베이지 지 방, C: 갈색지방 

(Biochimica et Biophysica Acta(2014) 1075-1082),              

 출처:  https://blog.naver.com/gkstjdwn1010/221949226315)

갈색지방은 인체 체온조절이라는 중요한 작용을 하기에 신생아처럼 외부온도 변화에 잘 적응하지 못할 때는 잘 발달 되어 있지만, 외부온도에 민감하게 체온조절이 가능한 성인이 될수록 점차 퇴화하여 인체 내 분포나 존재에 대해서는 정확하게 정립은 되어 있지 않았다. 하지만, 비교적 최근에 PET-CT 영상분석 기술(PET-CT with 18Fjfluoro-2-deoxyglucose(FDG)) 이 발전함에 따라 성인 여성의 총 지방의 7.5%, 성인 남성의 3.1% 정도의 갈색지방을 발견(Identification and importance of brown adipose tissue in adult human, N. Engl. J. Med. (2009))하였다. 하지만, 추운 환경에 노출되면 <그림 2>​에서와 같이 갈색지방이 나타나는 것을 알 수 있어서 체온조절에 중요한 역할을 하는 것을 확인할 수 있었다. 특히, 심장 부분이나 생식기에 갈색지방이 많은 것은 심장박동이나 생식기에 온도를 조절하는 것이 중요하기 때문으로 추증한다. 

 
  <그림 2> PET-CT로 촬영한 온도환경에 따른 인체 갈색지방 변화; A: 추운 환경, 19℃ (12 hour), B: 더운 환경, 27℃        출처 ; Diabetes((2009), 58, 1526-1531),“High Incidence of Metabolically Active Brown Adipose Tissue in Healthy Adult Humans:Effects of Cold  Exposure  and Adiposity”

 결론적으로 백색 지방은 복부, 엉덩이나 대퇴부 피하 등 주위에 다량 존재하고, 세포막으로 둘러싸인 세포 내에는 핵, 미토콘드리아, 소포체, 지방방울(脂肪積)이 존재하는데, 지방방울이 <그림3>​처럼 크게 부풀어져서 90%를 차지하여, 눈에 보이기는 세포 내 다른 기관인 핵 등은 상대적으로 아주 적게 보인다. 특히, 에너지를 만드는 미토콘드리아 수는 현저히 적어서 주로 지방을 저장하고 운동 시 일부 지방 에너지로 공급한다. 갈색지방은 견갑골, 쇄골, 생식기, 심장 주위 피하, 척추를 따라 소량으로 존재하고 유아 시는 많이 존재하지만, 성인이 되면서 양이 점차 줄어든다. 세포막으로 둘러싸인 세포 속에 핵, 소포체 등과 대등한 크기로 그림 3에 보듯이 작은 여러 개의 지방방울이 존재하고, 지방방울 주위에 발전소인 미토콘드리아가 많이 존재하여 추운 환경에서는 체온 항상성을 유지하는데 미토콘드리아가 생체에너지인 ATP의 도움 없이 직접 지방을 산화(β-Oxydation)하여 에너지를 생산하여 열작용을 한다.

   <그림 3> 세포 내 존재하는 갈색지방과 백색 지방의 모양

   출처) 동아사이언스 (강석기)

지방의 색깔이 아니라 지방조직이 인체 내에 존재하는 위치에 따라서 <그림 4>​와 같이 2가지로 나눌 수 있는데, 피부 아래층에 있는 피하지방(Subcutaneous Fat)과 내장 사이에 쌓이는 내장지방(Visceral Fat)으로 분류할 수 있다. 피하 및 내장지방은 모두 잉여에너지로 만들어지는 백색 지방이고, 피하지방은 여성이 많고, 내장지방은 많은 남성이 많으며, 내장지방이 많은 남성은 여성에 비교하면, 성인병에 걸릴 확률이 높다. 남녀 간 지방 분포양상의 차이는 남녀 간 호르몬 차이가 크기 때문으로 설명한다. 피하지방은 신체를 보호하는 기능 외에도 백색 지방 조직은 뇌에 잉여에너지가 많다는 신호인 식욕억제 호르몬인 렙틴(Leptin)을 분비하고, 세포 내 지방산 및 포도당의 흡수를 증가하여 에너지소비를 증가시킨다. 이때 인슐린의 민감성을 높인다. 한편, 과잉 포도당의 축적을 막기 위해서 지방산 및 포도당 신 합성(Gluconeogensis)을 억제하는 아디포넥틴(Adiponectin)과 같은 호르몬을 분비하여 과잉의 포도당생성을 막아서 인슐린 저항성 같은 비만을 막을 수 있게 된다. 하지만, 혈관 내에 과도한 포도당이 축적되면 인슐린 저항성이 생기면서 비만의 원인 되어서 인슐린 민감/저항성은 비만/다이어트에 중요한 요인으로 판단된다.

      <그림 4>. 인체 내 내장지방과 피하지방 양상

  피하지방형 비만은 여성에게 많이 나타나는데, 여성호르몬 수용체(Estrogen receptor)가 피하지방에 많이 분포하는데, 여성은 폐경기 이후 여성호르몬이 감소 되고, 남성 호르몬 수용체(Androgen receptor)가 활성화되어 남성처럼 여성도 내장지방형 비만으로 내장지방 축적이 촉진(윤종원, 갈색지방의 비밀(2024.2))된다. 정상인은 피하지방이 전체 지방량의 80~90%이고 내장지방이 남성은 10~20% 전후이고 여성은 5~8%이지만, 노화와 비만이 진행되면서 내장/피하지방의 비율은 현저하게 달라진다. 비만해질 때, 피하지방은 지방의 숫자가 늘어나는 현상(Hyperplasia)을 나타내고 내장지방은 크기가 커지는 현상(Hypertrophy)을 보여주고 있을 뿐만 아니라 렙틴과 아디포넥틴과 같은 좋은 호르몬의 분비가 적어지고 인터루킨6(IL-6)과 같은 인슐린 작용을 방해하는 염증성 사이토카인(Cytokine)이 더 많이 분비되어 고지혈증, 당뇨, 비만과 같은 대사질환의 원인이 되고 있다. 

<지방세포의 형성과정>

 세포 내에는 핵을 비롯한 리보좀, 골지체, 미토콘드리아, 소포체가 각기 세포막으로 싸여있고, 세포막 속에는 작은 지방 방울(Lipid droplet)들이 존재한다. <그림 5>​에 보듯이 세포 내에 작은 지방방울에 인체가 사용하고 남은 과잉 영양분인 포도당 및 지방은 중성지방으로 바뀌어서 계속 세포 내의 지방방울에 저장되면 비대해져서 세포를 거의 모두 다 차지할 정도로 커지게 되어, 결국 백색 지방이 과도하게 축적되어 비만하게 된다. 이렇게 지방세포가 팽창할 수 있는 것은 세포막에 있는 카페올인(Caveolin) 이란 단백질로 구성된 카베올라(Caveola)가 작용하는데, 세포막이 주로 인지질(Phospholipid)인데 카베올라는 스핑고 지질(Sphingolipids)로 구성되어서 50% 정도 팽창할 수 있는 신축성이 있다. 카베올라의 필수지질 성분인 콜레스테롤은 지방세포가 팽창하면서 지방방울로 이동하면, 세포막에는 콜레스테롤 부족하여 포도당 운반 단백질(GLUT4) 수가 부족하면 혈관 내 포도당이 인슐린의 작용으로 세포 내로 이동하지 못하는 인슐린 저항성을 유발하여 혈액의 지나친 포도당이 축적되는 당뇨 현상을 일어나게 한다.

 <그림 5> 지방세포가 만들어지는 과정 

어릴 때부터 비만한 비만 소아는 정상적 소아와 비교하면, 세포 내에 지방방울이 많고 크기도 크다는 것을 알 수 있고, 커서 비만이 된 성인과 어릴 때부터 비만 성인을 비교하면 커서 살찐 성인은 지방세포 수는 적고 세포의 크기만 커진 것을 알 수 있다. 어릴 때부터 비만한 성인은 지방세포의 크기도 크고 지방세포 수도 많아서 어릴 때부터 비만 및 당뇨 관리는 중요하다. 갈색지방은 추운 환경에서 체온을 보전하기 위해서 생기고, 무게(압력)가 있는 근육 활동 시, 만들어지는 이리신(Irisin)이라는 단백질 호르몬에 의해서 생성되는 것으로 알려져 있고 이리신이 백색 지방을 베이지색 지방으로 전환하여 갈색지방과 비슷하게 열을 발생하게 한다. 인간이 난자와 정자가 만나서 배형성(Embryogenesis)과정에서는 갈색지방 조직이 백색 지방보다 먼저 형성되지만, 출생 5개월 만에 1/3이 줄어들어 성인의 되면 2/3 이상 사라진다. 하지만, 성인 경우는 아예 갈색지방이 없어지는 것이 아니라 비활성화된 상태로 존재한다는 보고도 있는데, 이런 이유는 2009년에야 분자 영상기술(18FDG/PET-CT) 발전으로 비활성화 갈색지방을 발견하였고, 개발된 기술이 아직은 완벽하지 않아서, 측정 시 오차범위가 크게 나타난다. 

최근, 개발되고 있는 적외선 피부온도 측정기(Infrared thermography)와 수분과 철분 함량에 착안 된 T2 mapping 등의 새로운 분석 방법이 개발되고 있어서 갈색지방에 대한 좀 더 정확한 연구 결과를 기대하고 있다. 근육 1g당 포도당 18nmol/분 (min) 흡수하는데, 갈색지방은 1g당 포도당 163nmol/분 흡수하여, 갈색지방이 근육 대비 9배 이상 빠르게 포도당을 흡수(Front Endocrinol.(2018))할 수 있어서 에너지를 소모하여 열 발생을 빠르게 할 수 있다는 것을 알 수 있다. 비슷하게 지방산 흡수 속도도 갈색지방이 백색 지방이나 근육과 비교하면 2배 정도(Cell Metab.7;28(2) 207(2018)) 빨라서 갈색지방을 사용하면 체지방을 빠르게 소모할 수 있다. 신생아는 근육이 많이 발달하지 않아서 성인처럼 스스로 근육을 떨어서(Shivering) 열을 만드는 방법을 사용하지 못해서 갈색지방을 이용하여 빠르게 열을 발생시켜서 체온을 조절할 수 있다.

이런 이유로 성인보다 많게 신생아가 약 150g의 갈색지방이 체온조절이 필요한 주요 인체 부위인 가슴, 겨드랑이, 등 뒤 날개 뼈 주변에 존재하고 있다. 건강한 성인의 경우는 평균 63g의 갈색지방을 가지고 있고, 약 50g의 갈색지방이 전체 에너지 소모량의 20% 정도를 담당한다는 보고(Cell Metab., 6;21(1) 33(2015))하였다. 갈색지방의 열 발생은 보통 세포 내에서 ATP라는 생체에너지를 만들어서 발생하는 것이 아니라 생체에너지를 생산하지 않는 무익(無益,Futile) 회로로 미토콘드리아 내막에 만들어진 UCP1(Uncouple Protein)이란 특수단백질이 터모제닌(Thermogenin)으로 작용하여 지방을 연소시켜서 열을 만들어 체온을 조절한다. 

백색 지방, 베이지색 지방, 갈색지방의 인체 내 생성은 모두 중간엽 줄기세포(Mesenchymal stem cell)에서 발생하는데, 표1과 같이 중간엽 줄기세포에서 백색 지방과 베이지색 및 갈색지방이 다른 점은 근육을 만드는 근원성(筋原性) 인자인 Myf5와 Pax7 유전자가 없으면 백색 지방이 되고, 있으면 갈색지방이 되는데, 베이지색은 이 유전자와 전혀 관계가 무관하여 생성 과정이 전혀 다르다. 즉, 백색 지방은 Myf5- 유전자가 없는 원기 세포(Progenitor), 베이지색 지방은 바로 전구체인 전구세포, 갈색지방은 Myf5와 Pax7 유전자가 있는 원기 세포(Progenitor)를 만든다. 또한, 전구세포를 만들 때는 BMP 유전자는 백색 지방은 BMP 4, 10 유전자를, 베이지색과 갈색은 BMP 7을 사용하고, PRM 16 유전자는 갈색만 사용한다. 최종지방세포를 만드는 것은 백색 지방은 PGC-1α와 PRDM16 유전자를 사용하지 않고 베이지색과 갈색지방은 2개 모두 사용하고 있다. 갈색지방세포에 미토콘드리아가 많은 이유는 근육세포 기원과 같은 Myf5+ 와 Pax7 (Paired box 7)이 포함되어서 근육세포와 비슷하게 활동하는 에너지 발전소인 미토콘드리아가 많아서 에너지 발생이 큰 것을 특징으로 한다. 결론적으로 백색 지방은 근원성 인자의 Myf5와 Pax7 유전자를 사용하지 않고, 최종 베이지 및 갈색지방은 미토콘드리아의 발생을 조절하는 전사인자인 PGC-1α와 PRDM16 유전자를 사용한다. 이에 비해 베이지색 지방은 줄기세포에서 전구세포로 만들 때 전혀 근원섬유와 비슷한 유전자인 Myf5+ 와 Pax7를 사용하지 않아서 미토콘드리아가 많은 근육세포와 다르게 미토콘드리아가 작게 가져서 갈색보다 밝은 베이지색이 되고, 전구세포이어서 백색 지방에서도 낮은 온도에서는 PGC-1α와 PRDM16 유전자가 발현되면 베이지색 지방으로 전환하여 지방을 이용해서 열에너지를 만들 수 있는 브라우닝(Browning) 현상으로 빠르게 열을 발생하여 체온을 올릴 수 있다. 

<맺 는 말>

 지방이라고 하면 괜히 비만이나 염증과 같은 부정적인 생각 때문에 음식물에 포함되어 있으면 제거하고 먹거나 아예 지방이 많은 음식물을 기피 하는 경우가 많았다. 인간은 약 35조 개의 세포로 이루어져 있는데, 이중 체중의 20%를 차지하는 지방은 세포를 보호하는 세포막이 주성분이 지방의 이중 막으로 구성되어 있다는 사실은 지방이 없으면 인체 자체가 이루어질 수 없다는 사실과 동면하는 곰이나 수천 km를 날아가는 철새들도 지방을 비축해서 에너지로 활용하고 있다는 사실은 원초적으로 과잉에너지가 있으면 생물체는 필요할 때를 위해 보관하는 방법으로 지방 축적을 사용하였다. 이런 이유로 아름다운 사람 피부는 지방과 콜레스테롤에 의해서 기인한다는 사실에 지방이나 콜레스테롤을 먹는 것은 꺼리지만, 건강보조식품이나 화장품으로 많이 사용하고 있다.

사실, 과식을 억제하는 렙틴(Leptin)이라는 호르몬도 백색 지방에서 만들어져 뇌로 전달되어 먹는 양을 조절하고 지방합성을 줄이고 지방산화를 촉진하여 인체 지방을 조절한다. 뇌에서 에너지로 사용하는 유일한 영양원은 뇌혈관을 통과가 가능 (BBB, Brain-Blood-Barrier)한 포도당과 케톤체(Ketone body)만 사용하는데, 포도당의 경우는 주로 간에서 신합성(Gluconeogenesis)된 포도당을 사용하는데, 새로 합성된 포도당으로도 뇌는 2~3주밖에 사용할 수 없는데 비해 지방에서 만들어진 케톤체(Ketone body)는 2개월 이상 사용할 수 있지만, 지방에서 만들어진 케톤체는 뇌가 걱정 없이 사용할 수 있을 정도로 효율성이 높다. 실제, 잠을 많이 자면 체중이 줄어든 경우가 많은데, 보통 잠자는 동안 케톤체는 인체에 필요한 총 에너지의 10~20%를 제거하고, 저녁 식사를 절식하는 상태에서는 50%까지 증가한다. 지방 종류 중 갈색지방과 베이지 지방세포 내 미토콘드리아를 이용한 열 발생 기전은 다이어트에 많이 활용하려는 노력이 있지만, 좀 더 과학적인 연구가 필요하다. 

인체가 간에 저장할 수 있는 당질 양은 불과 200~​300g에 불과하여 당질이 4kcal/g이어서 총 800~​1,200kcal이고 인체에 하루에 필요한 총 에너지가 2,000kcal여서 불과 12시간밖에 사용할 수 없다. 하지만, 지방은 9kcal/g이어서 같은 200~​300g을 사용하면, 지방의 열량은 9kcal/g이어서 총 1,800~​2,700kcal이기 때문에 하루 이상 사용이 가능하다. 체중 60kg인 사람은 평균 체지방율이 20%일 경우 12kg의 지방을 사용할 수 있어서 총 108,000kcal를 저장하고 있는 셈이기 때문에 하루 2,000kcal를 사용하면 적어도 54일은 사용할 수 있다. 결국 인간이 지방을 저장하는 것은 긴급 시 살아갈 수 있게 에너지를 저축하는 것이지만, 너무 과도한 저장은 에너지를 공급하는 파이프라인 중 포도당 라인이 부서지는 것이 당뇨 현상이고, 이를 통해서 비만, 고혈압 등 현대병의 방아쇠가 될 수 있기에 지방의 필요성과 중요성을 알고 인체가 요구하는 개인 맞춤형 항상성을 유지하는 방안에 많은 연구가 필요하다.

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